Муковисцидоз (кистозный фиброз): что это за болезнь?

В норме секрет экзокринных желез в организме человека должен быть достаточно жидким. При муковисцидозе он становится вязким, густым и «липким». Из-за этого протоки желез закупориваются, и их работа нарушается. Сильнее всего эти изменения сказываются на легких и поджелудочной железе. По мере того как процесс прогрессирует, он представляет всё большую угрозу для жизни, и в конечном счете больной погибает из-за нарушения работы жизненно важных органов.

Способов полностью излечить человека от муковисцидоза не существует. Но современная медицина может существенно улучшить качество и увеличить продолжительность жизни. Дети с муковисцидозом могут успешно учиться в школе, взрослые – работать. В настоящее время многие больные доживают до 30 и 40, а некоторые и до 50 лет. Ученые продолжают работать над тем, чтобы создать более эффективные методы лечения.

Причины заболевания

Муковисцидоз: что это за болезнь? Причины этого заболевания отражены в его определении, которое мы привели в начале этой статьи. Данное заболевание является:

• Наследственным. В клетках больного с рождения присутствует генетический дефект, из-за которого и возникают все нарушения.

• Моногенным. Этот термин говорит о том, что нарушение (мутация) происходит в одном определенном гене. Этот «ген муковисцидоза» ученым удалось изолировать в 1989 году. Он находится в хромосоме №7 и кодирует белок под названием трансмембранный регулятор муковисцидоза (МВТР, CFTR). На данный момент известно примерно 2 тысячи мутаций, которые могут возникать в этом гене. Но у людей с муковисцидозом в большинстве случаев встречаются только некоторые из них.

• Аутосомно-рецессивным. Слово «аутосомно» говорит о том, что поврежденный ген находится в хромосоме, не связанной с полом (не в X- и не в Y-хромосоме). Чтобы понять, что значит «рецессивный», нужно вспомнить, что каждый ген в клетках человека представлен двумя копиями. Чтобы ребенок родился больным, в его клетках должны быть «сломаны» обе копии гена (то есть он должен получить по одному дефектному гену от каждого родителя). Если хотя бы одна в норме, то белок МВТР будет работать нормально. Таким образом, дефектный ген как бы «слабее» здорового, поэтому его и называют рецессивным.

Патогенез

Чем же так важен белок МВТР, и почему нарушение его работы приводит к серьезному заболеванию?

Это соединение встроено в мембраны клеток, выстилающих протоки экзокринных желез: слюнных, поджелудочной железы, в пищеварительном тракте, легких, мочевыделительной системе и др.

Главная функция МВТР – регуляция транспорта электролитов (особенно хлора) через мембрану внутрь клетки и наружу. Если он перестает работать, то это приводит к цепочке патологических изменений, итогом которых становится нарушение электролитного состава секрета железы, как следствие, уменьшение содержания жидкости и повышение вязкости. Просветы выводных протоков закупориваются, слизь скапливается внутри, и из-за этого нарушается работа органа. 

Классификация

Международная классификация муковисцидоза, принятая в том числе Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), выделяет классические и атипичные формы заболевания:

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра заболевание фигурирует под названием «кистозный фиброз» и обозначается кодом E84. Выделены четыре его основных подтипа:

1. С легочными симптомами (E84.0).

2. С кишечными симптомами (E84.1).

3. С иными симптомами (E84.8).

4. Неуточненный (E84.9).

В МКБ-11 применяется другая классификация и изменились кодировки. Теперь кистозному фиброзу присвоен код CA25. Его формы:

1. Классическая (CA25.0).

2. Атипичная (CA25.1).

3. Субклиническая (CA25.2).

4. Неуточненная (CA25.Z).

Выделяют несколько классов поломок в гене CFTR, в зависимости от того, каким образом они нарушают работу белка:

1. Мутации, нарушающие производство МВТР. Из-за них генетический код меняется таким образом, что синтез белка останавливается слишком рано, и в итоге возникает его дефицит.

2. Мутации, влияющие на процессинг. Так называют последний этап синтеза белка, когда молекула принимает необходимую трехмерную форму. Из-за генетического дефекта белок «складывается» неправильно, и клетка не может понять, как его правильно использовать.

3. «Шлюзовые» мутации. Белок МВТР находится на поверхности клетки и работает как ворота для ионов хлора. Из-за мутации «ворота» постоянно «закрыты».

4. Мутации, влияющие на функцию белка. Они позволяют МВТР принять правильную пространственную структуру, но не дают ему нормально работать.

5. Мутации, приводящие к дефициту. Из-за них активность синтеза МВТР падает, и его образуется меньше чем нужно. Некоторые мутации приводят к тому, что белок с быстрее разрушается.

Стадии развития

Течение муковисцидоза бывает разным. У одних пациентов проявления легкие, у других – тяжелые, и даже у одного и того же человека выраженность симптомов может меняться с течением времени. В некоторых случаях первые клинические признаки возникают лишь в подростковом или взрослом возрасте. Если заболевание проявило себя поздно, то оно обычно протекает в более легкой, атипичной форме.

Когда в органе скапливается густая слизь, это может приводить к воспалению, рубцовому процессу. В итоге функция органа нарушается всё сильнее, изменения становятся всё более необратимыми. И это зачастую начинается еще задолго до того, как человек почувствует первые симптомы. Поэтому принимать меры нужно как можно раньше, как только скрининг показал положительный результат.

Вот возможные стадии развития заболевания на примере поражения легких:

• На ранних этапах запускается патологический цикл: «накопление густой слизи – инфекция – воспаление – еще больше густой слизи».

• Каждое обострение требует госпитализации и лечения антибиотиками. И каждый раз возможно еще более сильное повреждение легочной ткани, которое ускорит прогрессирование заболевания.

• Обычно необратимое повреждение легких возникает задолго до того, как удается выявить нарушение их функции с помощью специальных тестов.

• Из-за этого у людей с муковисцидозом функция легких может ухудшаться на 1–3% ежегодно.

• В конечном счете появляются бронхоэктазы. В стенках бронхов развивается рубцовый процесс, возникают патологические расширения. Из-за этого всё сильнее ухудшается отхождение мокроты и нарушается дыхание.

• Финалом становится легочная, а вслед за ней и сердечная недостаточность. Эти состояния становятся причиной гибели пациентов в 95% случаев.

Симптомы муковисцидоза

Для муковисцидоза весьма характерно повышение уровня соли в поте. Родители часто чувствуют «соленый» вкус, когда целуют малыша. Другие наиболее распространенные симптомы в основном касаются легких и пищеварительного тракта, и они различаются в зависимости от возраста пациента.

Симптомы муковисцидоза со стороны пищеварительной системы у новорожденных и грудных детей

У многих новорожденных заболевание проявляется в виде кишечной непроходимости – мекониевого илеуса. Это состояние возникает из-за того, что просвет кишки перекрывает плотная пробка из первичного кала – мекония. Ребенок беспокоен, часто плачет, у него отмечаются вздутия живота, обильный жирный зловонный кал, эпизоды длительного отсутствия стула, рвота с желчью. Из-за того, что ребенку приходится сильно тужиться во время дефекаций, может возникнуть пролапс или выпадение прямой кишки.

Другие возможные симптомы:

• длительно сохраняющаяся желтуха новорожденного;

• признаки гиповитаминозов;

• обильное слюноотделение;

• частая диарея.

Респираторные симптомы у новорожденных и грудных детей

• хронический или периодически возникающий кашель, одышка;

• хронические или рецидивирующие воспаления легких – пневмонии;

• анемия;

• хроническое воспаление в придаточных пазухах носа.

Другие возможные симптомы у маленьких детей:

• плохая переносимость жары, быстрое обезвоживание, тепловые удары;

• плохая прибавка в весе и росте;

• отеки;

• неопущение яичек у мальчиков (крипторхизм).

Симптомы со стороны пищеварительной системы у подростков и взрослых

• признаки недостаточной функции поджелудочной железы;

• хронический панкреатит – воспаление в поджелудочной железе;

• сахарный диабет;

• цирроз печени;

• желчнокаменная болезнь;

• повышение давления в системе воротной вены и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

Респираторные симптомы у подростков и взрослых

• хронический бронхит;

• ухудшение функции легких по результатам специальных тестов;

• атипичная бронхиальная астма;

• бронхоэктазы;

• аллергический бронхолегочный аспергиллез – аллергия на плесневые грибки Aspergillus;

• обнаружение в дыхательных путях синегнойной палочки по результатам лабораторных исследований;

• хроническое воспаление в носовой полости и придаточных пазухах (риносинусит);

• хронический постназальный затек – состояние, при котором слизь из носовой полости стекает в горло, трахею и бронхи, вызывает кашель;

• полипы в носу.

Поражение других органов может вызывать различные симптомы.

Диагностика

В России с 2006 года проводится скрининг всех новорожденных на некоторые наследственные заболевания, в том числе муковисцидоз. Это помогает выявить болезнь на максимально ранней стадии и сразу начать принимать меры. Для анализа используют несколько капель крови из пятки малыша. Исследуют уровень иммунореактивного трипсиногена (ИРТ). Если он повышен на первой неделе жизни, то это свидетельствует о заболевании с вероятностью 80–95%. Если повторить исследование на 3–4 неделе жизни, то можно выявить больных почти со 100% точностью. В 5% случаев результаты скрининга получаются ложноотрицательными, то есть ребенок болен муковисцидозом, а анализ показывает, что уровень иммунореактивного трипсиногена (ИРТ) не повышен. В таких случаях болезнь можно заподозрить лишь позже по симптомам.

Другие исследования, помогающие установить точный диагноз:

• Потовый тест основан на оценке уровня ионов хлора в поте. Это очень точный метод диагностики, но при атипичной форме заболевания результат может получиться отрицательным. Данное исследование проводят у всех детей с положительными результатами анализов на ИРТ.

• Генетические тесты помогают обнаружить генетические нарушения, ответственные за развитие муковисцидоза.

• Рентгенография и другие методы визуализации помогают обнаружить изменения в придаточных пазухах носа и легких.

• Функциональные легочные тесты помогают проверить, насколько хорошо работают легкие.

• Посев мокроты помогает выявить патогенные микроорганизмы, например, синегнойную палочку.

• Копрограмма выявляет ферментную недостаточность поджелудочной железы

• Исследование разности кишечных потенциалов. Проводят биопсию прямой кишки, получают небольшой образец ткани, а затем в лаборатории через него пропускают электрический ток. Через здоровую ткань ток проходит хорошо, а через патологически измененную – плохо.

• Ультразвуковое исследование в первую очередь проводят, чтобы оценить состояние печени и поджелудочной железы. При поражении печени, для оценки его степени, может потребоваться эластометрия.

• Эндоскопическое исследование трахеи и бронхов, бронхоальвеолярный лаваж и изучение полученной жидкости под микроскопом.

Врач может назначить дополнительные исследования, чтобы провести дифференциальную диагностику (отличить муковисцидоз от других заболеваний), оценить состояние пораженных органов.

Лечение муковисцидоза

Лечение муковисцидоза проводят, чтобы улучшить состояние и качество жизни пациента, предотвратить обострения, осложнения и инфекции, обеспечить нормальное развитие ребенка. Перечислим основные направления.

Рекомендации по питанию

Из-за того, что сок поджелудочной железы при муковисцидозе слишком густой, организм не может полноценно усваивать питательные вещества. Больному требуется соблюдать особые рекомендации по питанию. Вот некоторые советы, которые может дать диетолог:

• Дополнительные калории. Иногда суточная норма увеличивается вдвое по сравнению со здоровыми людьми.

• Увеличение потребления продуктов, богатых жирами. Это нужно, чтобы в организм поступало больше жирорастворимых витаминов.

• Прием ферментных добавок и препаратов. Они помогают лучше усваивать пищу.

• Увеличение потребления соли. Это поможет восполнить потери ионов с потом. Данная рекомендация особенно важна в жаркую погоду и при интенсивных физических нагрузках, то есть тогда, когда человек сильно потеет.

Методы улучшения функции легких и очищения бронхов от слизи

Существует довольно много способов очищения дыхательных путей от густой мокроты:

• Специальные техники дыхания и кашля.

• Тренажеры, создающие на выдохе положительное давление. Они бывают разных конструкций, но у них один принцип работы: на выдохе человеку приходится прикладывать больше усилий.

• Виброжилеты подключают к специальному аппарату, они вибрируют и тем самым разжижают мокроту.

• Постуральный дренаж – пребывание в положении, при котором дыхательные пути лучше дренируются.

• Перкуссионный массаж – легкие вибрирующие постукивания по грудной клетке, которые помогают разжижать мокроту.

CFTR-модуляторы

Эти современные препараты помогают улучшить функцию белка МВТР. Они не излечивают от заболевания, но существенно улучшают состояние и продлевают жизнь. CFTR-модуляторы подходят не для всех: некоторым пациентам они не помогают или плохо переносятся.

Другие лекарственные препараты

Медикаментозная терапия муковисцидоза в клинических рекомендациях предполагает применение различных групп препаратов. Они помогают улучшить состояние и справиться с симптомами:

• Антибиотики используют для борьбы с инфекционными осложнениями.

• Бронхолитики – препараты, расширяющие бронхи и улучшающие дыхание.

• Ингаляции с гипертоническим раствором. За счет высокой концентрации соли, он «вытягивает» воду в просвет бронхов и помогает разжижать слизь.

• Препараты для борьбы с воспалением, болью: НПВС, глюкокортикостероиды.

• Препараты ферментов поджелудочной железы помогают переваривать пищу.

• Средства, смягчающие стул.

Хирургическое лечение

В некоторых случаях, чтобы устранить осложнения муковисцидоза, может потребоваться хирургическое лечение:

• удаление полипов и другие вмешательства на носовой полости, придаточных пазухах;

• операции на кишечнике при кишечной непроходимости;

• трансплантация печени;

• трансплантация легких.

Осложнения

Со стороны дыхательной системы возможны такие осложнения, как бронхоэктазы, хронические инфекции, полипы носовой полости, кровохарканье, пневмоторакс (состояние, когда воздух попадает в плевральную полость между легким и грудной стенкой, при этом легкое спадается), дыхательная недостаточность.

Поражение пищеварительной системы может осложняться недостаточным поступлением в организм питательных веществ и витаминов, сахарным диабетом, циррозом печени, кишечной непроходимостью.

Муковисцидоз способен приводить к снижению фертильности и бесплодию у мужчин и женщин, остеопорозу, обезвоживанию организма, психическим расстройствам.

Прогноз и профилактика

В настоящее время, благодаря ранней диагностике муковисцидоза и современным методам лечения, продолжительность жизни больных сильно увеличилась. Согласно современной статистике, многие люди доживают до четвертого десятилетия. К 40 годам зачастую состояние сильно ухудшается из-за проблем с легкими. Эту ситуацию можно решить с помощью трансплантации. Средняя продолжительность жизни после данной операции составляет 8–9 лет.

Выводы

• Муковисцидоз, или кистозный фиброз – наследственное заболевание, возникающее из-за поломки в одном гене.

• Распространенность в России составляет примерно 1 случай на 9 тысяч новорожденных.

• Главная проблема при муковисцидозе в том, что секрет всех желез внешней секреции становится более густым и вязким.

• Чаще всего страдают легкие и поджелудочная железа. Но поражение может затрагивать и другие органы. В зависимости от этого выделяют разные формы муковисцидоза.

• Чаще всего заболевание выявляют в первые дни после рождения с помощью скрининговых тестов. В России их проводят у всех новорожденных.

• Способов полностью излечить больного человека не существует. Но современные методы и препараты могут сильно улучшить состояние, продлить жизнь.

• Лечение предусматривает специальную диету, методы очищения дыхательных путей от слизи, препараты, улучшающие функцию дефектного белка (эффективны, но подходят не всем), симптоматическую терапию.

• В настоящее время многие люди с муковисцидозом живут до 30–40 лет, некоторые – до 50 лет.

• Гибель чаще всего наступает от тяжелого нарушения функции легких и сердца. При фатальном поражении дыхательной системы продлить жизнь помогает трансплантация легких, но это очень сложная операция, и во всем мире есть проблема нехватки донорских органов.

• Ученые продолжают работать над созданием новых эффективных методов лечения.