
История: кто и как открыл заболевание?
Название синдрома происходит от фамилии израильского ученого Цви Ларона. Он руководил группой исследователей, которые с 1958 года наблюдали за пациентами, собирали данные и в 1966 году описали состояние, при котором ткани организма нечувствительны к гормону роста.
В 1968 году израильские ученые рассказали о 20 пациентах, состоявших в довольно близких родственных отношениях. Анализ родословной показал, что заболевание носит наследственный характер и передается по аутосомно-рецессивному принципу. Причем все случаи заболевания на тот момент были выявлены только у евреев, проживавших на Ближнем Востоке.
В 1992 году научному сообществу был представлен клинический случай: в семье йеменских евреев, где дедушка и бабушка приходились друг другу двоюродными братом и сестрой, трое детей страдали карликовостью. По всем признакам у них был дефицит гормона роста, но при этом анализы показывали, что уровень гормона, напротив, высокий. Позже выяснилось, что дело не в самом гормоне, а в белке-рецепторе, через которые он оказывает эффекты. Из-за мутации в гене и нарушении структуры рецептора клетки не реагируют на соматотропин, поэтому ребенок и не растет.
Распространенность заболевания
Заболеваемость оценить сложно. По последним данным, в мире проживает более 500 людей с синдромом Ларона, и не все из них получали лечение. Самое большое число больных (более 100 человек) зарегистрировано на юге Эквадора.
Причины синдрома Ларона
Заболевание возникает из-за мутаций в гене GHR, который находится в коротком плече хромосомы №5 (позиция обозначается как 5p14–p12) и кодирует структуру белка-рецептора гормона роста. В норме этот белок присутствует на поверхности всех клеток организма и обеспечивает их чувствительность к гормону.
На данный момент известно не менее 70 разных вариантов мутаций в гене GHR, вызывающих карликовость. Чаще всего из-за них нарушается структура внеклеточной части белка, которая должна связываться с гормоном роста. Некоторые генетические дефекты влияют на внутриклеточную часть белка: в итоге он может связаться с гормоном, но не может вызвать соответствующие эффекты внутри клетки.
Наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному принципу. Чтобы ребенок родился больным, дефектный «ген карликовости» в клетках его тела должен быть представлен двумя копиями. Если одна копия мутантная, а другая нормальная, то человек будет здоровым носителем.
Таким образом, если оба родителя являются здоровыми носителями дефектного гена GHR, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%, здорового носителя – 50%, здорового не являющегося носителем – 25%.
Часто заболевание связано с мутациями, возникшими de novo: они не передаются от родителей, а впервые возникают в клетках ребенка. Если при этом он будет здоровым носителем, то может передать генетическую поломку потомству.
Патогенез
Гормон роста (другие названия: соматотропин, соматотропный гормон) вырабатывается передней долей гипофиза. Реагируя с рецептором на поверхности клеток, соматотропин заставляет их быстрее размножаться и вырабатывать инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1).
В свою очередь, ИФР-1 действует на клетки через свои рецепторы. Он вызывает разные эффекты. Например, этот гормон стимулирует деления клеток, в том числе хондроцитов, и за счет этого растут кости. ИФР-1 стимулирует рост мышечной ткани, оказывает влияние на метаболизм белков, жиров и углеводов.
Если структура белка-рецептора гормона роста нарушена, и он не функционирует должным образом, то клетки (в первую очередь в печени) не реагируют на соматотропин и не вырабатывают ИФР-1. Из-за этого при синдроме Ларона и нарушается рост, возникает ожирение и другие симптомы.
Преимущества, которые дает мутантный ген В некоторых отношениях нечувствительность к гормону роста и низкий уровень ИФР-1 оказывают положительные эффекты. Например, обнаружено, что люди с синдромом Ларона очень редко болеют сахарным диабетом II типа. И это притом, что многие из них страдают ожирением, которое является фактором риска. Всё дело в том, что при синдроме Ларона чувствительность тканей к инсулину повышена, поэтому они сильнее защищены от инсулинорезистентности. В 2019 году были опубликованы результаты исследования, которое помогло разобраться в механизмах данного эффекта. В норме рецепторы гормона роста активируют сигнальную молекулу STAT5, которая регулирует чувствительность тканей к инсулину. Если рецептор не работает (что и происходит при синдроме Ларона), то STAT5 не активируется, и чувствительность к инсулину не снижается. Возможно, в будущем удастся обнаружить и другие клеточные, молекулярные механизмы. Это может помочь в разработке средств для профилактики и лечения сахарного диабета II типа. Еще интереснее тот факт, что при синдроме Ларона сильно снижен риск развития злокачественных опухолей. Например, в исследовании, опубликованном в 2011 году, участвовали 230 людей с этим генетическим заболеванием, и ни у одного из них не был диагностирован рак. А их родственники болели онкопатологиями так же часто, как население в целом. Такой защитный эффект весьма логичен. Чем чаще клетки делятся, тем выше вероятность, что в их генах возникнут ошибки, которые приведут к злокачественному перерождению. А ИФР-1 именно так и работает: он активирует клеточные деления и защищает клетки от гибели (апоптоза). Удивительно то, что пациенты с синдромом Ларона по-прежнему остаются защищены от рака, даже если им искусственно вводят препараты ИФР-1. |
Симптомы синдрома Ларона
Обычно ребенок рождается с нормальным весом и длиной тела, но очень быстро начинает отставать в росте. Симптомы становятся заметны на первом году жизни. Помимо нарушения роста, часто отмечается задержка в моторном развитии. Интеллект, как правило, в норме. Половое развитие происходит медленнее (обычно отстает на 3–7 лет от нормы), но при этом обычно такие люди фертильны и могут иметь детей. При синдроме Ларона максимальный рост мужчин достигает чуть больше 140 см, а женщин – 120 см.
Другие характерные симптомы при синдроме Ларона:
-
Типичный внешний вид лица: лоб сильно выступает, переносица запавшая (так называемый седловидный нос).
-
Нарушение пропорций тела: короткие руки и ноги, несоразмерно короткие пальцы (брахидактилия).
-
Эндокринные и обменные нарушения: в раннем возрасте ребенок склонен к гипогликемии (низкому уровню глюкозы в крови), а взрослые часто страдают лишним весом и ожирением.
-
Нарушения со стороны мышц: снижена их сила, выносливость, тонус. Люди с синдромом Ларона плохо переносят физические нагрузки.
-
Изменение цвета белков глаз: у некоторых больных они имеют голубой оттенок.
-
Нарушения со стороны зубочелюстного аппарата: задержка прорезывания зубов, малые размеры коронок зубов (микродонтия), недоразвитие нижней челюсти (микрогнатия).
-
Изменения волос на голове: они тонкие, ломкие. Волосы и ногти растут медленнее, чем у здоровых людей, реже нуждаются в стрижке.
-
Высокий голос из-за узкой гортани и ротоглотки.
-
Маленькие гениталии у мальчиков.
Клиническая картина может несколько различаться даже у больных-родственников. Не замечено, что проявления карликовости Ларона как-либо зависят от характера изменений в гене GHR. |
Возможные осложнения
В целом в благоприятных условиях люди с синдромом Ларона могут прожить столько же, сколько и здоровые. Они даже лучше защищены от таких опасных заболеваний, как сахарный диабет II типа и рак. Но при данном генетическом нарушении могут развиваться состояния, опасные для здоровья, способные снижать качество жизни и сокращать ее продолжительность:
-
Гиперлипидемия – повышение уровня липидов (жиров в крови), в первую очередь тех, которые называют «плохим холестерином». В итоге повышается риск развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.
-
Стеноз аорты – сужение в месте, где она отходит от сердца. В итоге левому желудочку приходится прикладывать больше усилий, чтобы проталкивать кровь.
-
Дегенерация головки бедренной кости – состояние, из-за которого нарушается функция тазобедренного сустава и беспокоят боли.
-
Нарушения зрения могут произойти из-за катаракты (помутнение хрусталика глаза), нистагма (непроизвольные движения глазными яблоками), косоглазие.
-
Проблемы с коленными суставами из-за лишнего веса.
-
Психоэмоциональные проблемы из-за низкого роста, внешнего вида лица.
Методы диагностики
Отставание в росте может быть вызвано массой разных причин, и разобраться в них бывает непросто. Зачастую это состояние является идиопатическим, то есть не удается выявить какое-либо генетическое, эндокринное нарушение или иную причину. Нередко задержку роста обнаруживает педиатр во время очередного профилактического приема, когда измеряет вес, длину тела малыша, его окружность головы, грудной клетки. Если проблема явно заметна, то педиатр направляет ребенка на консультацию к эндокринологу.
Установить диагноз помогают биохимические и генетические анализы:
-
Исследование уровней гормонов в крови. У пациентов с синдромом Ларона уровень ИФР-1 очень низкий, или этот гормон совсем не определяется. При этом уровень гормона роста повышен или в норме.
-
ИФР-1-стимулирующий тест. Пациенту в течение 4 дней вводят подкожно препарат гормона роста и проверяют, стимулирует ли он выработку инсулиноподобного фактора роста. Для этого до и после инъекций определяют в крови уровни ИФР-1 и ИФР-1-связывающего белка 3. При синдроме Ларона соматотропин не действует, и уровни этих соединений не повышаются.
-
Анализ на соматотропин связывающий белок (GHBP). Его уровень снижается при мутациях, влияющих на структуру внеклеточной части белка-рецептора гормона роста.
-
Анализ на пролактин. У некоторых пациентов повышен его уровень.
-
Анализ на липиды крови. При карликовости Ларона их общий уровень повышен. Особенно высока фракция липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые способствуют развитию атеросклеротического процесса.
-
Генетическое тестирование позволяет выявить мутацию в гене GHR, определить ее тип.
Другие исследования направлены на то, чтобы обнаружить патологические изменения в организме. Рентгенография, КТ и МРТ позволяют оценить состояние костей, других элементов опорно-двигательной системы и мягких тканей. Характерная картина при синдроме Ларона:
-
задержка созревания скелета;
-
закрытие эпифизарных хрящей, за счет которых растут длинные кости, у девушек происходит 16–18 лет, а у юношей – в 20–22 года;
-
закрытие швов черепа и родничков происходит намного позже, чем у здоровых, иногда роднички остаются открытыми у взрослого;
-
недоразвитие костей лицевого черепа;
-
значительное уменьшение диаметра ротоглотки;
-
нормальные размеры турецкого седла – костного образования, в котором находится гипофиз;
-
тонкие длинные кости;
-
остеопороз;
-
проблемы с позвоночником, такие как дегенеративные изменения в суставе между I и II шейными позвонками, стеноз (сужение) позвоночного канала.
Состояние сердечно-сосудистой системы оценивают с помощью УЗИ сердца (эхокардиографии), допплерографии, стресс-эхокардиографии.
Методы лечения
При синдроме Ларона лечение проводят в течение длительного времени рекомбинантным (созданным в лаборатории) ИФР-1. На данный момент существует единственный препарат – мекасермин (коммерческое название – Инкрелекс). Лечение появилось в 1986 году, в 2005 году мекасермин получил в странах ЕС статус орфанного препарата, а в 2024 году был включен в перечень лекарственных препаратов, закупаемых фондом «Круг добра» в РФ.
Исследования показывают, что на фоне лечения мекасермином скорость роста детей с синдромом Ларона составляет примерно 8 см в год. В первые месяцы терапии обычно уменьшается ожирение, но потом оно начинает снова нарастать. Среди других возможных побочных эффектов низкий уровень глюкозы в крови, транзиторный отек диска зрительного нерва, головные боли, отечность лимфоидных органов ( селезенки).
Новые исследования
Как и при других генетических заболеваниях, при синдроме Ларона проблему могла бы кардинально решить генная терапия. В настоящее время ученые пытаются ее разработать. В 2022 году были опубликованы результаты эксперимента на мышах. Чтобы ввести ген GHR в клетки печени животных, использовали гепатоцит-специфический аденоассоциированный вирус. Это помогло увеличить размеры тела, длину костей и массу внутренних органов. Не наблюдалось только увеличения головного мозга. Авторы работы пришли к выводу о том, что генная терапия у мышей была более эффективна, чем введение препаратов ИФР-1 людям.
Прогноз и профилактика
Продолжительность жизни у людей с синдромом Ларона практически не отличается от таковой у здоровых. Эффективных методов профилактики не существует.
Выводы
-
Синдром Ларона – редкое генетическое заболевание, при котором гормон роста (соматотропин) не может стимулировать выработку инсулиноподобного фактора роста 1.
-
Болезнь возникает из-за мутации в гене GHR, кодирующем белок-рецептор гормона роста.
-
Главное проявление заболевания – сильная задержка роста. Это становится заметно практически сразу после рождения, на первом году жизни.
-
У людей с синдромом Ларона повышен риск атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, но сильно снижен риск развития сахарного диабета II типа и злокачественных опухолей.
-
Заболевание диагностируют с помощью анализов крови на соматотропин и ИФР-1, генетических тестов.
-
Единственное лечение – регулярное введение препарата ИФР-1. На данный момент существует единственный такой препарат, мекасермин (Инкрелекс). Он помогает обеспечить скорость роста ребенка примерно на 8 см в год.
-
Лечения, которое помогало бы полностью излечивать пациентов от синдрома Ларона, не существует. Ученые работают над созданием генной терапии.
Список использованной литературы
-
https://rumedo.ru/uploads/materials/78e4be6891b3fb705350cf154fa4bf37.pdf
-
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6859/laron-syndrome
-
https://www.webmd.com/diabetes/type-2-diabetes-insulin-like-growth-factor-1
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.201802328R
-
https://frazer.uq.edu.au/article/2019/02/why-laron-dwarfs-don%E2%80%99t-get-diabetes
Гормоны регулируют многие функции организма: сон, овуляцию, стресс, настроение и т. д. Нарушение гормонального баланса может вызвать серьезные симптомы. Какие гормоны присутствуют в организме человека и как определить, что их равновесие нарушено?
У применения льна в разных сферах жизни - богатая история. Его выращивание, вероятно, началось на Ближнем Востоке около 10 000 лет назад, и в течение 5 000 лет были исторические упоминания об использовании этой культуры для изготовления одежды и веревок, а также для многих других целей.