Циркулирующие микроРНК

Что такое циркулирующие микроРНК? 

МикроРНК  представляют собой небольшие РНК длиной от 19 до 25 нуклеотидов, которые регулируют экспрессию генов. Они делают это, как правило, за счет деградации информационной РНК или регуляции транскрипции — процесса, при котором молекула информационной РНК получается из одной из цепей ДНК, так что информация передается от ДНК к РНК. Поэтому, например, если транскрипция ингибируется, белки не синтезируются.

Эти РНК могут модулировать экспрессию до 60% генов, которые кодируют белки и участвуют в таких процессах, как дифференцировка, пролиферация, апоптоз и развитие. Следовательно, дерегуляция процессов, в которые вмешивается микроРНК, может вызывать различные патологии. Например, диабет, мышечная дистрофия, некоторые аллергии и рак.

То, что известно как внеклеточные или циркулирующие РНК, представляет собой молекулы РНК, которые секретируются вне клеток, в которых они были транскрибированы, и циркулируют в биологических жидкостях. Хотя они были впервые описаны в первой половине 20-го века, только после идентификации микроРНК в кровообращении интерес научного сообщества к циркулирующим РНК резко возрос.

 Внеклеточные микроРНК стабильны во многих жидкостях организма (плазме, сыворотке, слюне, моче, слезах, околоплодных водах, молозиве, грудном молоке, семенной, бронхиальной, спинномозговой, брюшной и плевральной жидкостях), где они упакованы в пузырьки, защищающие их  от разрушения под воздействием неблагоприятных условий, таких как изменения pH или температуры.

Семинары по антивозрастной медицине

Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей

Узнать подробнее

Циркулирующие микроРНК как биомаркеры в медицине

Поиск надежных, чувствительных и малоинвазивных биомаркеров является серьезной задачей современной медицины. Они могут совершить революцию в оказании врачебной помощи, улучшив скрининг и диагностику, а также давая возможность лучше понять реакцию пациентов на конкретное лечение. 

Потребность в соответствующих биомаркерах очень остра, особенно в онкологии, где раннее выявление часто связано с лучшим прогнозом для пациентов. Впрочем, это касается всех областей медицины: от сердечно-сосудистых заболеваний до аутоиммунных  и нейродегенеративных расстройств, которые все чаще встречаются среди населения. 

Помимо своей биологической значимости, биомаркер должен быть легко доступен и поддаваться количественному определению, поэтому жидкости организма (сыворотка, моча и т. д.) представляют собой предпочтительный материал для этого типа исследования. В течение нескольких десятилетий существование свободных нуклеиновых кислот в кровообращении описывалось и рассматривалось как диагностический инструмент, но с момента открытия микроРНК у людей в 2000 году и их обнаружения в кровообращении в 2008 году, характеристика циркулирующих микроРНК - предмет особого интереса врачей и ученых.

Циркулирующие микроРНК как биомаркеры сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний

Благодаря своим биологическим и физико-химическим свойствам циркулирующие микроРНК считаются отличными биомаркерами в клинической практике, при этом на сегодняшний день опубликовано множество исследований, показывающих их связь с различными сердечно-сосудистыми патологиями.

Корреляция между профилями микроРНК в сердечной ткани и крови открывает возможность использования этих циркулирующих микроРНК в качестве индикаторов заболеваний даже в субклинических фазах, что имеет решающее значение для здоровья пациентов. 

С другой стороны, эти молекулы также вызвали большой интерес из-за возможности использовать их в качестве терапевтических агентов. Миметические микроРНК подобны природным и могут применяться в качестве антагонистов микроРНК, уровни которых повышаются в патогенных ситуациях, что позволяет активировать экспрессию генов. Напротив, их можно использовать для повышения уровня сниженных микроРНК, способствуя тем самым подавлению генетической экспрессии в поисках благотворного влияния на здоровье.

Благодаря достижениям в области технологий секвенирования нового поколения профили циркулирующих микроРНК могут стать мощным неинвазивным инструментом, предоставляющим полезную информацию для диагностики, прогнозирования и лечения заболеваний сердца. Однако необходимы дополнительные популяционные исследования.

Раннее выявление рака имеет большое значение для своевременного лечения и оптимизации шансов на излечение. Например, терапия рака легких, характерная черта которого - самая высокая смертность, можно было бы значительно улучшить, если бы врачам были доступны соответствующие биомаркеры. Некоторые компании уже предлагает диагностические тесты, основанные на экспрессии микроРНК. Например, тест легких miRview использует сигнатуру на основе восьми микроРНК, которые позволяют распознать четыре основных класса рака легких с точностью 94%. 

Что касается циркулирующих микроРНК, неинвазивного инструмента ранней диагностики, недавнее исследование выявило панель из десяти микроРНК, способных предсказать развитие немелкоклеточного рака легких у шести пациентов из семи уже за 33 месяца до постановки официального диагноза.

Рак молочной железы составляет 30% случаев рака у женщин, и существует значительная потребность в биомаркерах для его ранней диагностики. В настоящее время для скрининга используется маммография, которая остается дорогостоящей процедурой и трудно поддающейся систематизации. Кроме того, используемые в настоящее время маркеры крови (раково-эмбриональный антиген [CEA] и антиген карциномы-15-3 [CA15-3]) по-прежнему неточны. 

Новой альтернативой могло бы стать измерение микроРНК-195 в крови, поскольку ее повышение происходит довольно рано - у пациентов с опухолями менее двух сантиметров в диаметре. Более того, уровень микроРНК-195 в крови, по-видимому, коррелирует с размером опухоли и даже возвращается к базальному уровню через две недели после резекции опухоли, что указывает на важный потенциал этой  микроРНК для мониторинга пациентов.

При колоректальном раке клинически доступные маркеры крови (CEA и CA19-9) также остаются недостаточными для ранней и точной диагностики. Недавние результаты показывают, что уровень микроРНК-92 повышается очень рано в плазме пациентов с колоректальным раком, начиная с первой стадии опухоли. Его концентрация, отдельно или в сочетании с другими микроРНК, такими как, например, микроРНК-29а, могла бы дополнить другие анализы крови и повысить надежность диагностики.

Подобный подход применим и к раку поджелудочной железы, выживаемость при котором остается крайне низкой в течение пяти лет, особенно если диагноз поставлен поздно. В недавнем исследовании была выделена сигнатура, основанная на сочетании двух микроРНК (16 и 196а) и маркера СА19-9, которая позволяет с большой достоверностью идентифицировать наличие опухолей, в том числе, на ранних стадиях.

Однако потенциальные возможности применения циркулирующих микроРНК выходят далеко за рамки онкологии и затрагивают многие, если не все, патологии. 

Потенциал микроРНК в диагностике нейродегенеративных расстройств

Болезнь Альцгеймера (БА) — прогрессирующее хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся когнитивными нарушениями. Патофизиологическими признаками БА является развитие внеклеточных бляшек-амилоида (А), представляющих собой агрегаты олигомеров белка А, и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, агрегатов гиперфосфорилированного тау-белка. 

Это наиболее распространенный тип деменции, на который приходится 60–80 % случаев, и, по оценкам, в 2030 году у 65,7 миллионов человек будет диагностирована БА. Ее ранняя и точная диагностика может сократить медицинские расходы на триллионы долларов и сделать возможным более раннее терапевтическое вмешательство у таких людей.

Существуют различные биомаркеры белков сыворотки и спинномозговой жидкости для оценки маркеров болезни Альцгеймера - такие как уровни A и тау-белка. Несмотря на то, что это очень многообещающие биомаркеры, их чувствительность и специфичность в отношении БА все еще подвергаются сомнению. Более того, уровни A и тау являются биомаркерами позднего ответа.

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера, которым страдают примерно 1–2% людей старше 60 лет во всем мире. Основным нейропатологическим признаком БП является состав синуклеинсодержащих телец Леви и дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции. Дефицит нигростриарных путей у пациентов с БП приводит к двигательной дисфункции, такой как тремор и ригидность, а также к немоторным симптомам, таким как боль, усталость, психические проблемы и нарушение когнитивных функций.

Заболевание начинается в стволе мозга, что затрудняет раннюю диагностику и мониторинг прогрессирования. Диагностика болезни Паркинсона во многом основывается на нарушении двигательных функций, которое возникает лишь через несколько лет после начала заболевания. 

Обнаружение биомаркеров нейродегенеративных расстройств (НДР) в тканях головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) и болезнью Паркинсона (БП) всегда было затруднено из-за невозможности провести биопсию тканей ключевых областей мозга, вовлеченных в возникновение и прогрессирование заболевания. В настоящее время диагностика НДР, как правило, основана на клинических наблюдениях симптомов, возникающих на более поздних стадиях, с последующим нейровизуализирующим исследованием. 

Одним из способов потенциального выявления и диагностики НДР на гораздо более ранней стадии является скрининг аномальных уровней специфических маркеров заболевания в периферическом кровообращении пациентов. Все больше данных свидетельствует о том, что при нейродегенеративных заболеваниях наблюдается нарушение регуляции микроРНК. Мононуклеарные клетки периферической крови, а также биологические жидкости, такие как плазма, сыворотка, моча и спинномозговая жидкость, содержат микроРНК, которые можно идентифицировать и количественно оценить. 

Таким образом, циркулирующие микроРНК в крови и других биологических жидкостях могут быть охарактеризованы и использованы в качестве неинвазивных диагностических биомаркеров, которые способствуют раннему выявлению заболеваний и, возможно, постоянному мониторингу прогрессирования при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. Проще говоря, такой скрининг возможен только при четком понимании того, какие микроРНК изменяются при заболевании и когда эти изменения происходят во время прогрессирования. 

Такая информация становится все более доступной и в ближайшем будущем может не только помочь в диагностике, но и предоставить возможность оценить терапевтические вмешательства на более ранних стадиях болезней.

Онлайн обучение
Anti-Age медицине

Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах

Узнать подробнее

Краткие выводы

Благодаря своей стабильности и доступности циркулирующие микроРНК представляют собой новое семейство биомаркеров с очень высоким потенциалом. Их использование выходит далеко за рамки онкологии и касается очень широкого спектра патологий. Потребности в соответствующих и минимально инвазивных биомаркерах многочисленны: от ранней диагностики, предшествующей появлению первых симптомов, до наблюдения за пациентами и характеристики их гетерогенности перед лицом заболевания и лечения. 

В эпоху персонализированной медицины циркулирующие микроРНК и возможности их применения актуальны как никогда.

Список использованной литературы

1. de Rooij, L. A., Mastebroek, D. J., Ten Voorde, N., van der Wall, E., van Diest, P. J., & Moelans, C. B. (2022). The microRNA Lifecycle in Health and Cancer. Cancers, 14(23), 5748.

2. Tribolet, L., Kerr, E., Cowled, C., Bean, A. G., Stewart, C. R., Dearnley, M., & Farr, R. J. (2020). MicroRNA biomarkers for infectious diseases: from basic research to biosensing. Frontiers in microbiology, 11, 1197.

3. Zhang, J., Chen, Z., Chen, H., Deng, Y., Li, S., & Jin, L. (2022). Recent Advances in the Roles of MicroRNA and MicroRNA-Based Diagnosis in Neurodegenerative Diseases. Biosensors, 12(12), 1074.

4. Swarup V, Rajeswari MR. Circulating (cell-free) nucleic acids. A promising, non-invasive tool for early detection of several human diseases. FEBS Lett 2007 ; 581 : 795–799. 

5. Gilad S, Meiri E, Yogev Y, et al. Serum microRNAs are promising novel biomarkers. PLoS One 2008 ; 3 : 3148.