Нейродегенеративные заболевания- это хронические прогрессирующие болезни, вызванные гибелью нейронов и потерей когнитивных и моторных функций.
К ним относятся болезнь Альцгеймера, Паркинсона, хорея Хантингтона, мультисистемная атрофия и другие.
Окислительный стресс — это дисбаланс между образованием химически реактивных молекул (ROS), содержащих кислород, которые вызывают повреждение клеток и способностью антиоксидантной системы их нейтрализовать. В норме ROS (супероксид-анион, пероксид водорода, гидроксильный радикал) участвуют в клеточной сигнализации и иммунной защите. Однако при их избытке происходит повреждение липидов мембран, белков, митохондриальной и ядерной ДНК, что ведет к нарушению энергетического метаболизма (снижение АТФ в нейронах), активации апоптоза через каспазный каскад и хроническому воспалению.
Клиническими последствиями такого процесса могут стать ускоренное старение, нейродегенерация и сердечно-сосудистые патологии.
Окислительный стресс является ключевым патогенетическим фактором, провоцирующим развитие нейродегенеративных заболеваний. Связано это с тем, что нейроны особенно уязвимы к окислительному повреждению из-за высокого потребления кислорода и слабой антиоксидантной защиты.
Основные источники свободных радикалов в нейронах включают несколько ключевых механизмов.
Митохондриальное дыхание. В процессе окислительного фосфорилирования около 1-3% молекулярного кислорода неизбежно превращается в супероксид-анион. Этот показатель может возрастать до 10% при различных патологических состояниях, особенно при нарушении работы комплексов I и III электрон-транспортной цепи.
Специализированные ферментные системы, такие как NADPH-оксидазы (NOX2 и NOX4). В активированном состоянии они способны генерировать до 1000 молекул супероксида в секунду.
Процесс автоокисления нейромедиаторов. Дофамин при определенных условиях превращается в высокотоксичный 6-гидроксидофамин, что имеет особое значение в патогенезе болезни Паркинсона.
Молекулярные последствия окислительного стресса носят системный характер и затрагивают все основные классы биологических молекул.
В липидных мембранах запускается каскад реакций перекисного окисления, начинающийся с атаки гидроксильного радикала на полиненасыщенные жирные кислоты. Данный процесс приводит к образованию высокотоксичных альдегидов (малоновый диальдегид, 4-гидроксиноненал), которые способны диффундировать в клетке и вызывать вторичные повреждения.
Белки подвергаются карбонилированию и окислению тиоловых групп, что особенно опасно для ферментов, содержащих цистеин в активном центре.
Нуклеиновые кислоты повреждаются с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина. Этот маркер считается одним из наиболее надежных показателей окислительного стресса in vivo.
Антиоксидантная защита нервной ткани представляет собой многоуровневую систему. Ферментативное звено включает супероксиддисмутазу (SOD), каталазу и глутатионпероксидазу - селенсодержащий фермент, играющий ключевую роль в нейтрализации перекисей. Низкомолекулярные антиоксиданты, такие как витамины E и C, работают в тесной взаимосвязи: α-токоферол, встроенный в мембраны, перехватывает липидные радикалы, а аскорбиновая кислота восстанавливает окисленную форму витамина E. Особое место занимает глутатион - трипептид, концентрация которого в нейронах достигает 10 mM, а соотношение восстановленной и окисленной форм (GSH/GSSG) служит важным показателем окислительного статуса клетки.
Уникальная уязвимость нервной ткани к окислительному стрессу обусловлена несколькими факторами.
Нейроны содержат рекордное количество полиненасыщенных жирных кислот - основной мишени для перекисного окисления. Например, докозагексаеновая кислота (DHA, омега-3) составляет 15–30% всех жирных кислот в нейроне, тогда как в других клетках организма всего лишь 3-5%. Количество арахидоновой кислоты доходит до 15%, против 5% в других клетках.
Интенсивный энергетический метаболизм сопровождается постоянной генерацией свободных радикалов.
Постмитотические нейроны практически не способны к регенерации. Эти особенности усугубляются с возрастом - после 40 лет активность ключевых антиоксидантных ферментов снижается на 15-20%, а уровень поврежденных белков возрастает в два раза.
У пациентов с нейродегенеративными заболеваниями отмечается значительное повышение маркеров окислительного стресса: концентрация малонового диальдегида в плазме может увеличиваться в 3-5 раз, а уровень 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина в 2-3 раза по сравнению с возрастной нормой.
Понимание этих механизмов имеет принципиальное значение для разработки новых терапевтических стратегий. Современные подходы направлены не только на прямое введение антиоксидантов, но и на активацию эндогенных защитных систем, модуляцию митохондриальной функции и прерывание порочных кругов, связывающих окислительный стресс с основными патогенетическими процессами при нейродегенеративных заболеваниях.
Среди наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний следует выделить:
Болезнь Альцгеймера, характеризующуюся накоплением β-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в коре больших полушарий и гиппокампе, что клинически проявляется прогрессирующей деменцией и потерей памяти.
Болезнь Паркинсона, при которой происходит дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции, приводящая к характерной триаде симптомов: тремору покоя, мышечной ригидности и брадикинезии.
Боковой амиотрофический склероз, связанный с гибелью мотонейронов и проявляющийся нарастающей мышечной слабостью и атрофиями мышц.
Молекулярные механизмы окислительного стресса включают несколько взаимосвязанных процессов:
прямое повреждение клеточных структур свободными радикалами;
активацию каскадов перекисного окисления липидов;
окислительную модификацию белков и нуклеиновых кислот;
нарушение энергетического метаболизма за счет митохондриальной дисфункции.
Клиническое значение этих процессов подтверждается многочисленными исследованиями, демонстрирующими значительное повышение маркеров окислительного стресса у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. В частности, при болезни Альцгеймера отмечается увеличение содержания продуктов перекисного окисления липидов в ликворе на 40-50%, а при болезни Паркинсона наблюдается снижение уровня глутатиона в черной субстанции до 30% от нормальных значений.
Понимание ключевой роли окислительного стресса в патогенезе нейродегенеративных заболеваний открывает новые перспективы для разработки эффективных терапевтических стратегий.
Современные подходы к лечению включают применение антиоксидантов, коррекцию митохондриальной дисфункции и модуляцию активности эндогенных антиоксидантных систем. Особый интерес представляют препараты, способные активировать Nrf2-зависимые пути антиоксидантной защиты, что подтверждается их эффективностью в экспериментальных моделях нейродегенерации.
У пациентов с хроническим оксидативным стрессом наблюдаются неспецифические системные проявления, требующие дифференциальной диагностики:
Неврологическая симптоматика: когнитивные нарушения, астенический синдром с характерным "митохондриальным" утомлением (непропорциональное физической нагрузке), периферическая нейропатия (преимущественно сенсорная, дистальный тип).
Метаболические нарушения: инсулинорезистентность без явного ожирения, дислипидемия с повышением окисленных ЛПНП, саркопения.
Клинико-лабораторные изменения: повышение печеночных трансаминаз (преимущественно АСТ), микроальбуминурия.
Особенность: симптомы проявляются при истощении буферных систем (снижение GSH/GSSG <3, активность SOD <50% нормы).
Малоновый диальдегид (MDA) показывает окислительное повреждение липидов.
8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG) определяет окислительное повреждение ДНК.
Глутатион (GSH/GSSG).
Активность антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутаза (SOD), каталаза (CAT) и глутатионпероксидаза (GPx).
Общая антиоксидантная способность (TAC) – ORAC, FRAP-тесты.
Флуоресцентная микроскопия (DCFH-DA, MitoSOX) – позволяет оценить внутриклеточные ROS. Широко используется в НИИ (ИБХ РАН, Институт цитологии РАН) и университетских лабораториях.
Современная диагностика требует комплексного подхода с использованием не менее 2 независимых методов для каждого маркера, сопоставления с клинической картиной и мониторинга терапии.
Лечение окислительного стресса возможно и необходимо, однако требует комплексного подхода. Современная медицина предлагает следующие основные направления:
Прямая антиоксидантная терапия
Глутатион (восстановленная форма) - эффективен при болезни Паркинсона (повышает уровень GSH на 30-40%).
Альфа-липоевая кислота - уникальный антиоксидант, действующий в водной и липидной фазах.
Коэнзим Q10 - улучшает митохондриальную функцию, замедляет прогрессирование БА на 44%.
Сульфорафан (экстракт брокколи) - индуктор Nrf2-пути, повышает экспрессию глутатион-S-трансферазы.
Ресвератрол - активирует сиртуины и AMPK-путь.
Эритропоэтин (негематопоэтические дозы) - стимулирует синтез антиоксидантных ферментов.
Активация эндогенных защитных систем
Индукция Nrf2/ARE-пути (сульфорафан, берберин).
Стимуляция синтеза глутатиона (N-ацетилцистеин, альфа-липоевая кислота).
Активация ферментов антиоксидантной защиты (SOD, каталаза, GPx)В данном процессе участвуют различные механизмы: физиологические активаторы (ионы Cu, Zn, Mn, Fe, селен, витамин С, витамин Е), фармакологические индукторы (пикногенол, ресвератрол, N-ацетилцистеин), натуральные индукторы (куркумин, альфа-липоевая кислота).
Устранение источников ROS
Коррекция митохондриальной дисфункции (CoQ10, L-карнитин).
Снижение активности NADPH-оксидаз (апокин, статины).
Хелатирование переходных металлов (дефероксамин, клиохинол).
Инновационные терапевтические подходы
а) Митохондриально-направленные антиоксиданты:
MitoQ (10 мг/сут) - конъюгат CoQ10 с ТФФ, накапливается в митохондриях;
SkQ1 - подавляет митохондриальный ROS в наномолярных концентрациях.
б) Генная терапия:
Доставка генов SOD2 и каталазы с помощью AAV-векторов;
CRISPR-коррекция мутаций в генах антиоксидантных ферментов.
Эффективность терапии оценивается по динамике когнитивных тестов (MMSE, MoCA), уровню биомаркеров окислительного стресса, данным нейровизуализации (ПЭТ с [18F]-ROStrace, повышению мышечной силы.
Окислительный стресс - управляемый патологический процесс. Современная медицина располагает широким арсеналом средств для его коррекции, однако терапия требует индивидуального подхода, основанного на точной диагностике и понимании молекулярных механизмов заболевания. Наиболее эффективны комбинированные схемы, сочетающие прямое антиоксидантное действие с активацией эндогенных защитных систем.
Хронический оксидативный стресс ускоряет старение, способствует развитию нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Однако его можно эффективно контролировать с помощью коррекции образа жизни.
1. Антиоксидантная диета
Ягоды (черника, малина, ежевика) – содержат антоцианы, снижающие ROS.
Темный шоколад (какао >70%) – флавоноиды улучшают эндотелиальную функцию.
Крестоцветные овощи (брокколи, брюссельская капуста) – сульфорафан активирует Nrf2-путь.
Жирная рыба (лосось, сардины) – омега-3 уменьшают воспаление и перекисное окисление липидов.
Орехи и семена (грецкие, миндаль, льняное семя) – богаты витамином E и селеном.
Зеленый чай – катехины (EGCG) нейтрализуют свободные радикалы.
Следует исключить продукты, усиливающие окислительный стресс: трансжиры (маргарин, фастфуд), избыток сахара и рафинированных углеводов, переработанное мясо (нитрозамины), алкоголь.
2. Физическая активность
Физическая активность оказывает дозозависимое влияние на окислительный статус организма. При правильном подборе режима тренировок она становится мощным инструментом профилактики оксидативного стресса через несколько взаимосвязанных механизмов.
Активация эндогенных антиоксидантных ферментов
Регулярные аэробные нагрузки (50-70% VO₂max) повышают уровень супероксиддисмутазы (SOD) на 25-40% (особенно митохондриальную SOD2), каталазы на 15-30% и глутатионпероксидазы (GPx) на 20-35%.
Усиление синтеза глутатиона
Тренировки увеличивают активность γ-глутамилцистеинлигазы (лимитирующий фермент синтеза GSH) и уровень восстановленного глутатиона в мышцах на 15-25%. Особенно выражено при интервальных тренировках.
Улучшение работы электрон-транспортной цепи
Тренировки снижают утечки электронов в комплексах I и III и уменьшают образование супероксида на 30-50%.
Стимуляция митохондриального биогенеза
Во время тренировки происходит активация PGC-1α, что увеличивает количество и качество митохондрий и повышение эффективности окислительного фосфорилирования.
Снижение провоспалительных цитокинов
Происходит уменьшение уровней TNF-α на 20-40% и IL-6 на 15-35%, а также подавление NADPH-оксидазной активности.
Активация противовоспалительных медиаторов
Физическая нагрузка увеличивает IL-10 и стимулирует выработку HSP70 (белков теплового шока).
Регулярные умеренные физические нагрузки - мощный инструмент профилактики окислительного стресса. Оптимальный эффект достигается при сочетании аэробных и силовых тренировок 4-5 раз в неделю без признаков перетренированности.
3. Контроль стресса и сон
Медитация и йога — уменьшают воспаление.
Глубокий сон 7-9 часов – во время фазы медленного сна активируется репарация ДНК.
Прогулки на природе – контакт с зелеными зонами снижает уровень кортизола.
4. Отказ от вредных привычек
Курение – одна сигарета генерирует 10¹⁵ свободных радикалов.
Алкоголь – этанол переходит в ацетальдегид, что вызывает окислительное повреждение печени.
Избыток кофеина (более 4 чашек кофе в день) усиливают выработку ROS.
Природные антиоксиданты — это биологически активные соединения, которые естественным образом синтезируются в растениях, животных и микроорганизмах, а также поступают в организм с пищей. Их главная функция — нейтрализация свободных радикалов (реактивных форм кислорода и азота), защита клеток от окислительного повреждения и поддержание окислительно-восстановительного баланса.
Фенольные соединения
Флавоноиды (кверцетин, рутин, катехины) — содержатся в ягодах, цитрусовых, зеленом чае. Хелатируют металлы, подавляют NADPH-оксидазы, активируют Nrf2-путь.
Полифенолы (ресвератрол, куркумин) — присутствуют в красном винограде, куркуме. Ингибируют NF-κB, стимулируют сиртуины (SIRT1).
Витамины-антиоксиданты
Витамин C (аскорбиновая кислота) — цитрусовые, шиповник. Восстанавливает витамин E, нейтрализует гидроксильные радикалы.
Витамин E (α-токоферол) — орехи, растительные масла. Прерывает цепные реакции перекисного окисления липидов в мембранах.
Серосодержащие соединения
Сульфорафан — брокколи, брюссельская капуста. Активирует Nrf2, усиливает выработку глутатион-S-трансферазы.
Каротиноиды
Ликопин (томаты) — защищает липиды от окисления.
Астаксантин (лосось, криль) — в 100 раз сильнее витамина E по активности.
Природные антиоксиданты работают через:
Прямую нейтрализацию свободных радикалов. Отдают электроны ROS (например, витамин C восстанавливает α-токоферол).
Хелатирование прооксидантных металлов. Флавоноиды связывают Fe²⁺/Cu⁺, предотвращая реакции Фентона.
Активацию эндогенной защиты. Сульфорафан индуцирует синтез глутатиона через Keap1/Nrf2-путь.
Нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, развиваются на фоне постепенной гибели нейронов. Одним из главных механизмов этого процесса является окислительный стресс – состояние, при котором организм не успевает нейтрализовать повреждающее действие реактивных форм кислорода (ROS). Нервная ткань особенно уязвима к таким повреждениям из-за высокого потребления кислорода, обилия легкоокисляемых липидов в мембранах нейронов и относительно слабой антиоксидантной защиты.
Современные подходы включают не только прямое введение антиоксидантов, но и модуляцию эндогенных защитных систем, коррекцию митохондриальной дисфункции и изменение образа жизни. Комплексная стратегия, сочетающая фармакологические и нефармакологические методы, может существенно замедлить прогрессирование нейродегенерации и улучшить качество жизни пациентов.
Дальнейшие исследования должны быть направлены на разработку персонализированных схем лечения, учитывающих генетические и биохимические особенности пациентов, а также на поиск новых мишеней для терапии, таких как регуляция аутофагии и нейровоспаления.
Teleanu D.M. An Overview of Oxidative Stress, Neuroinflammation, and Neurodegenerative Diseases. / Teleanu DM, Niculescu AG, Lungu II, Radu CI, Vladâcenco O, Roza E, Costăchescu B, Grumezescu AM, Teleanu RI. // Int J Mol Sci.- 2022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35682615/
Ionescu-Tucker A. Emerging roles of oxidative stress in brain aging and Alzheimer's disease. / Ionescu-Tucker A, Cotman CW // Neurobiol Aging.- 2021 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34416493/
Merelli A. Hypoxia, Oxidative Stress, and Inflammation: Three Faces of Neurodegenerative Diseases. / Merelli A, Repetto M, Lazarowski A, Auzmendi J. // J Alzheimers Dis.- 2021 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325385/
Dionísio P.A. Oxidative stress and regulated cell death in Parkinson's disease. / Dionísio PA, Amaral JD, Rodrigues CMP. // Ageing Res Rev.- 2021 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33540042/
Scarian E. New Insights into Oxidative Stress and Inflammatory Response in Neurodegenerative Diseases. / Scarian E, Viola C, Dragoni F, Di Gerlando R, Rizzo B, Diamanti L, Gagliardi S, Bordoni M, Pansarasa O. // Int J Mol Sci.- 2024 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38473944/
Kumar V.Oxidative stress in cerebrovascular disease and associated diseases. / Kumar V, Bishayee K, Park S, Lee U, Kim J. // Front Endocrinol (Lausanne).- 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36875474/
Vejux A. Cell Death, Inflammation and Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases: Mechanisms and Cytoprotective Molecules. / Vejux A. // Int J Mol Sci.- 2021 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34948453/
George M. Role of Nrf2 in aging, Alzheimer's and other neurodegenerative diseases. / George M, Tharakan M, Culberson J, Reddy AP, Reddy PH. // Ageing Res Rev.- 2022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36243357/
