Это патология, вызванная износом нейронов в определенных областях мозга. Рассмотрим эпидемиологию, этиологию и возможные методы диагностики и коррекции.
Хорея Гентингтона или хроническая прогрессирующая хорея – это нейродегенеративная и наследственная патология, передающаяся от родителей к детям. Название данное заболевание получило в честь американского врача, открывшего его в 1872 году, доктора Джорджа Гентингтона.
БГ - нейродегенеративное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу. Избирательная потеря нейронов в полосатом теле приводит к хорее и когнитивным нарушениям, а также к эмоциональным нарушениям.
Это прогрессирующее заболевание, которое начинается в середине взрослой жизни (в 30-50 лет), развивается хронически на протяжении многих лет и для которого в настоящее время не существует методов лечения.
Слово “хорея” происходит от греческого ¨κορεια¨ (хорея), что означает танец. Хорея – непроизвольное двигательное расстройство гиперкинетического типа, характеризующееся спонтанными, бесцельными, чрезмерными, резкими, аритмичными, неустойчивыми, нерегулярными во времени движениями, беспорядочно распределенными, с изменениями скорости и направления, мигрирующими из одной стороны тела в другую. В одних случаях движения могут быть быстрыми и резкими, как при хорее Сиденгама, в других — более медленными и колебательными, примером тому является болезнь Гентингтона.
БГ считается редкой патологией и фиксируется по всему миру в равных пропорциях между мужчинами и женщинами.
В Европе частота этого заболевания варьируется от 3 до 7 случаев на 100 000 жителей, тогда как в США и Чили уровень заболеваемости варьируется от 4 до 8 случаев на 100 000 жителей. Эти показатели несколько ниже в странах Восточной Азии и среди чернокожего населения.
Ежегодная заболеваемость колеблется от 1 до 4 случаев на миллион жителей. Самая высокая распространенность наблюдаются в районе озера Маракайбо в Венесуэле, на острове Тасмания (Южная Австралия) и в Морей-Ферт в Шотландии.
Клинические проявления хореи Гентингтона обычно фиксируются в 30-40 лет, хотя в ряде случаев могут манифестировать и в молодости.
Заболевание может быть идентифицировано клинически при наличии: поведенческих изменений, аффективных и когнитивных изменений, связанных с прогрессирующей двигательной дисфункцией и семейного анамнеза, совместимого с аутосомно-доминантной передачей.
Обычно начальными признаками являются генерализованное беспокойство, нарушения сна, изменения в поведении, а также тревога и депрессия.
Двигательные нарушения. Вначале аномальные движения незаметны, интегрированы в произвольные движения или появляются спонтанно, независимо от них. По мере прогрессирования заболевания двигательные нарушения становятся более выраженными, не поддаются купированию и вызывают функциональные нарушения. По мере прогрессирования заболевания хорея ухудшается, нарушая баланс походки и произвольные движения. На поздних стадиях может появиться паркинсонизм, часто вследствие антихореического лечения. Язык становится дизартрическим из-за гиперкинезов, хотя понимание остается нормальным. Часто встречается гиперрефлексия, в 10% случаев имеется симптом Бабинского.
Психические расстройства часто являются первым симптомом БГ и приводят к помещению пациентов в психиатрические центры. Они включают изменения личности, аффективные расстройства (депрессия и реже мании), иллюзии и галлюцинации, паранойю и шизофреноподобные симптомы, возбуждение или апатию. Также характерны снижение либидо, невнимательность к разговору, пренебрежение личной гигиеной и нарушения сна, такие как дневная сонливость и ночная бессонница. Распространена также склонность к самоубийству.
Апатия – это состояние, распространенность которого у пациентов с БГ составляет 25%. Она может сопровождаться депрессией, обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) у 12%, раздражительным и агрессивным поведением у 13%, а у 2% даже доходящих до тяжелого психоза. Отметим, что депрессия может начаться за много лет до проявления первых симптомов.
Когнитивные расстройства. Первоначально они состоят из изменения кратковременной памяти и суждения, пока не развивается деменция, которая приводит к неспособности выполнять повседневную деятельность. Характерна деменция подкоркового типа с преобладанием брадифрении (замедление мышления), дефицитом внимания и исполнительных функций при отсутствии корковых изменений в виде афазии, апраксии и агнозии.
Согласно исследованиям, первоначальные клинические симптомы психиатрические у 53,8%, двигательные у 38,4% и когнитивные у 7,6%.
В средней фазе болезни Гентингтона двигательные нарушения становятся более выраженными. Примечательно, что хорея является основным двигательным признаком.
В терминальной стадии больные испытывают полную утрату самостоятельности, серьезные ограничения в ходьбе и зависимость от других людей в повседневной деятельности.
Вторичные осложнения, такие как пневмония и удушье, часто становятся основной причиной смерти.
На поздних стадиях преобладают гипокинезия, брадикинезия, ригидность и дистония, тяжелые нарушения речи и прогрессирующая потеря способности ходить, что приводит к прикованности к кровати или к инвалидной коляске на заключительной стадии.
На заключительных стадиях также ухудшается слух. Другими частыми расстройствами на поздних стадиях заболевания являются нарушения речи и глотания, а также недержание мочи в терминальной фазе.
В зависимости от возраста дебюта установлены три клинические формы. В классическом варианте симптомы начинаются у большинства пациентов в возрасте от 35 до 45 лет, и дают о себе знать так, как описано выше.
Ювенильная болезнь Гентингтона (ЮБГ), определяемая по дебюту в возрасте до 20 лет, составляет около 10% случаев. Раннее проявление патологии обычно характеризуются преобладанием ригидно-акинетико-дистонического двигательного расстройства, большей степенью умственной деградации и более резким развитием клинических проявлений.
При ЮБГ чаще наблюдаются эпилептические припадки. В начале и во время болезни также часто наблюдаются психические симптомы, депрессия и психоз.
Старческая форма, начинающаяся после 55 лет, характеризуется чистой хореей без интеллектуального ухудшения и более медленным прогрессированием. БГ также представляет собой другие двигательные изменения, такие как нарушения произвольной моторики глаз, которые варьируются от замедления саккадических движений глаз до серьезных затруднений произвольной моторики глаз.
Двигательное непостоянство проявляется невозможностью удерживать руки вытянутыми в течение нескольких секунд или высунутым языком в течение 20 секунд или рукопожатием, при котором больной не выдерживает сокращения руки, а периодически сжимает и отпускает ее (волнообразно).
Это моногенное заболевание, то есть болезнь Гентингтона вызвана изменениями в одном гене (HTT). Более того, его наследование является аутосомно-доминантным, что означает, что для развития данной хореи у человека необходима только одна копия измененного гена. Хотя в большинстве случаев патология передается по наследству, в небольшом проценте случаев заболевание возникает de novo.
Ген, вызывающий БГ, расположен на коротком плече хромосомы 4 и кодирует белок, известный как гентингтин. Когда происходит генная мутация, в гене HTT появляется больше повторов триплета CAG, чем должно быть. Мутантный белок образует ядерные агрегаты, но механизмы, через которые это приводит к нейродегенерации, до сих пор неизвестны.
Здоровый человек имеет 10-27 повторений триплета CAG. У тех, кто унаследовал мутацию, вызывающую болезнь Гентингтона, будет 36-120 повторений а у носителя заболевания – от 27 до 35.
Лабораторный комитет Рабочей группы по болезни Гентингтона в Бетесде, штат Мэриленд, предложил следующую классификацию:
Нормальные аллели: аллели с ≤26 CAG-повторами не являются патологическими и выделяются в виде стабильных полиморфных повторов в >99% мейоза. Наиболее распространенными аллелями являются аллели с 17 и 19 CAG-повторами.
Аллели с нормальной мутацией: аллели с 27–35 повторами CAG, интервал, называемый диапазоном мейотической нестабильности или промежуточными аллелями. Они не производят фенотип БГ, но могут быть мейотически нестабильными в мужских половых клетках.
Аллели БГ с пониженной пенетрантностью: аллели с 36–39 повторами, мейотически нестабильные и могут вызывать болезнь Гентингтона.
Аллели БГ с полной пенетрантностью: имеют более 40 CAG-повторов и производят фенотип данного заболевания.
Мозаицизм: он обусловлен митотической и мейотической нестабильностью и описан в мозге и мужских зародышевых клетках, кроме того, он, по-видимому, более выражен в случаях ювенильного начала, связанного с большими экспансиями.
Расширение от 40 до 50 CAG-повторов часто наблюдается у людей с симптомами в возрасте от 30 до 50 лет. Ювенильная форма связана со случаями, превышающими 70 повторений триплета.
Современные знания о БГ пока не позволяют точно предсказать, когда появятся симптомы, однако выявление носителей заболевания на предсимптомных стадиях возможно благодаря методам молекулярной биологии.
Мутации, обусловленные расширением тринуклеотидных сегментов, называются динамическими или нестабильными, поскольку они имеют тенденцию увеличиваться от одного поколения к другому. Размер расширения последовательности CAG коррелирует с возрастом начала и тяжестью заболевания. Таким образом, чем больше расширение, тем в более молодом возрасте заболевание начинается и прогрессирует быстрее, и наоборот. Таким образом объясняется феномен генетического предвосхищения с помощью молекулярного анализа.
При болезни Гентингтона феномен антиципации (усиление и более раннее начало заболевания в последующих поколениях) усиливается, если заболевание передается по отцовской линии. Этот эффект связан с генетическим импринтингом и особенностями передачи мутации через мужскую линию.
Размер расширений повторов CAG в гене HTT особенно нестабилен в сперматозоидах. Во время мейоза (процесса формирования половых клеток) эта нестабильность может приводить к увеличению количества CAG-повторов. Это объясняет, почему отцовская передача чаще всего вызывает феномен антиципации. Увеличение числа повторов CAG в каждом последующем поколении приводит к более раннему началу и более тяжелому течению заболевания.
С генетической точки зрения 69,2% случаев БГ имеют отцовскую наследственность, а 30,7% - материнскую.
Корковая атрофия головного мозга находится в прямой зависимости от степени развития заболевания. В коронарных срезах МРТ головного мозга характерной находкой является атрофия полосатого тела, преимущественно хвостатого ядра, что вызывает увеличение размеров лобных рогов боковых желудочков за счет утраты отпечатка головки хвостатого ядра.
В отличие от того, что происходит при уже развившихся дегенеративных заболеваниях, при БГ наблюдается характерное микроскопическое поражение. Дегенеративный процесс очень избирательно поражает средние шипиковые нейроны полосатого тела.
С нейрохимической точки зрения уровни нейромедиаторов, таких как ГАМК и ее синтетический фермент глутаматдекарбоксилаза, заметно снижаются в базальных ганглиях. Также снижается уровень ацетилхолина, вещества Р и энкефалинов. Магнитно-резонансная спектроскопия у живых больных людей показывает повышенные уровни лактата в базальных ганглиях.
Стриарные интернейроны, у которых отсутствуют дендритные шипики, не затрагиваются дегенеративным процессом, а нейромедиаторы, которыми управляют эти интернейроны (ацетилхолин, соматостатин и нейропептид), сохраняются.
Болезнь Гентингтона возникает вследствие функциональной инактивации или повреждения STN (субталамического ядра), что приводит к снижению активности комплекса GPi/SNpr.
Наличие дискинезии связано с тем, что дегенеративный процесс в нейронах полосатого тела начинается в субпопуляции ГАМК-энкефалинов, что приводит к снижению тормозного выхода в непрямой цепи, что приводит к чрезмерному угнетению НСТ GPe (внешний бледный шар). При уменьшении возбуждающего влияния НСТ на комплекс GPi/SNpr снижается его тормозное влияние на таламус, что приводит к повышению таламокортикальной активности и в конечном итоге к появлению непроизвольных движений.
Во время нейродегенеративного процесса прогрессирующее вовлечение прямой цепи (субпопуляции ГАМК-вещества Р) объясняет уменьшение хореи и парадоксальное появление акинезии в течение заболевания.
Диагноз основывается на клинических данных и проверке аутосомно-доминантного наследования. Нейровизуализирующие исследования (МРТ и КТ) выявляют атрофию головки хвостатого ядра и коры головного мозга.
Текущий золотой стандарт – ДНК-диагностика методом фрагментного анализа, который указывает на наличие мутации при обнаружении 36 и более CAG-повтор в гене НТТ, расположенном на хромосоме 4.
Кроме того, визуализирующие исследования, такие как КТ и МРТ, выявляют постепенное уменьшение базальных ганглиев и атрофию лобной и височной коры.
Подтверждение заболевания, а также пренатальная и предсимптомная диагностика (последние два до сих пор являются предметом дискуссий, поскольку эти аспекты не освобождаются от правовых и этических проблем) могут осуществляться с помощью молекулярно-генетических методов, демонстрирующих патологическое расширение триплета CAG в гене IT15.
Дифференциальный диагноз ГБ следует проводить с другими причинами наследственной хореи, а также с приобретенными причинами.
В случае пренатальной диагностики ее можно проводить между 10 и 12 неделями беременности, а также между 15 и 17 неделями посредством амниоцентеза. Этот вид диагностики особенно рекомендуется родителям, которые знают свой генетический статус.
Лечение должно быть мультидисциплинарным и обеспечивать поддержку не только пациента, но и его семьи, поэтому рекомендуется, чтобы помимо невролога вмешались социальные работники, генетики, психологи и медсестры, знающие проблемы этих пациентов.
Хотя эффективных методов лечения, способных замедлить прогрессирование или отсрочить возникновение БГ, не существует, такие симптомы, как хорея, депрессия и тревога, можно и нужно лечить.
Единственными препаратами, эффективность которых доказана в борьбе с хореей, являются антагонисты дофаминовых рецепторов в полосатом теле (бутирофеноны и нейролептики) и ингибиторы хранения или высвобождения дофамина (тетрабеназин и резерпин).
Хотя блокаторы дофамина умеренно эффективны при хорее, они могут усугублять брадикинезию и дистонию. Атипичные нейролептики, такие как клозапин, рисперидон и оланзапин, переносятся лучше, но не столь эффективны. Показаниями к коррекции хореи являются помехи в повседневной деятельности и чувство неловкости в обществе.
Эффективного лечения деменции, самого инвалидизирующего аспекта заболевания, не существует. Донепезил, прохолинергический препарат, используемый при лечении болезни Альцгеймера, неэффективен при лечении когнитивных изменений, вызванных БГ.
Депрессия поддается стандартному лечению антидепрессантами. Однако терапию необходимо тщательно контролировать, поскольку она может вызвать манию или спровоцировать самоубийство, что является очень серьезной проблемой при болезни Гентингтона. Тревога поддается лечению бензодиазепинами. Причем бензодиазепины длительного действия предпочтительнее бензодиазепинов короткого действия из-за их более низкого потенциала злоупотребления и парадоксального возбуждения.
В нескольких исследованиях была предложена польза коэнзима Q10 (coQ10), изониазида, мусцинола и креатина, лекарств, которые все еще находятся на этапе оценки.
Ниже приведены немедикаментозные методы лечения, позволяющие облегчить клинические проявления болезни Гентингтона:
Психотерапия для решения поведенческих проблем.
Физиотерапия, направленная на улучшение мышечной силы, координации движений и т. д.
Кроме того, полезна помощь логопеда, поскольку БГ может влиять на речь и/или глотание.
Заболевание прогрессирует медленно и приводит к летальному исходу через 15-20 лет после появления симптомов. Основными причинами смерти являются: аспирационная пневмония, вторичная по отношению к дисфагии и голоданию. Ювенильные формы развиваются с большей скоростью. Эффективных методов лечения, предотвращающих прогрессирование заболевания, не существует.
Поскольку это генетическое заболевание, понятно, что существуют опасения по поводу его воздействия на репродуктивное здоровье, включая фертильность.
С точки зрения прямого влияния на фертильность, болезнь Гентингтона сама по себе не связана со снижением фертильности. Люди с этой патологией обычно могут зачать ребенка естественным путем. Проблемы с фертильностью, связанные с данным заболеванием, обычно вторичны и связаны с неврологическими и медицинскими осложнениями на более поздних стадиях заболевания. Таким образом, первоначальная репродуктивная способность обычно не страдает напрямую.
Однако важно учитывать несколько аспектов планирования семьи в случаях хореи Гентингтона. Самая большая дилемма заключается в передаче этого состояния потомству. Поскольку это аутосомно-доминантное генетическое заболевание, вероятность передачи мутировавшего гена детям составляет 50%. Это вызывает законное беспокойство по поводу пар, в которых один или оба родителя являются носителями гена заболевания.
В этих случаях многие пары обращаются к генетическому консультированию и генетическому тестированию до зачатия, чтобы определить риск передачи заболевания своему потомству. В зависимости от результата они могут выбрать экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с преимплантационной генетической диагностикой (ПГД) для отбора эмбрионов, не несущих мутацию. Это предотвращает передачу заболевания потомству.
Помимо ЭКО с ПГД, после наступления беременности можно также провести метод амниоцентеза. Однако этот инвазивный пренатальный тест представляет больший риск для плода.
Болезнь Гентингтона – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризуются двигательными изменениями, психическими расстройствами и деменцией.
Оно поражает центральную нервную систему с такими симптомами, как слабоумие и непроизвольные движения.
Заболеванию одинаково подвержены мужчины и женщины, и начинается в среднем в возрасте 30-50 лет, имеет прогрессирующий характер.
Первые клинические симптомы включают нарушения сна и поведения, а также психические расстройства.
Диагностика основана на клинических данных, генетическом тестировании и нейровизуализации.
Лечение включает медикаментозную терапию и немедикаментозное лечение, направленное на облегчение клинических проявлений болезни.
Это болезнь, от которой нет эффективного лечения, но она оказывает значительное воздействие на организм, качество жизни пациентов и членов их семьи.
Прогноз неблагоприятный, заболевание приводит к смерти через 15-20 лет.
Беременность у носителей гена болезни Гентингтона сопряжена с рисками передачи заболевания потомству, что требует генетического консультирования и тестирования. Однако с помощью ЭКО можно избежать передачи мутировавшего гена потомству.
Anderson KE, Marshall FJ. Behavioral symptoms associated with Huntington's disease. Adv Neurol. 2005;96:197–208.
Aronin N, DiFiglia M. Huntingtin-lowering strategies in Huntington's disease: antisense oligonucleotides, small RNAs, and gene editing. Mov Disord. 2014;29:1455–61.
Arrasate M, Mitra S, Schweitzer ES, Segal MR, Finkbeiner S. Inclusion body formation reduces levels of mutant huntingtin and the risk of neuronal death. Nature. 2004;431:805–10.
Asscher E, Koops B-J. The right not to know and preimplantation genetic diagnosis for Huntington's disease. J Med Ethics. 2010;36:30–3.
Aziz NA, Jurgens CK, Landwehrmeyer GB, van Roon-Mom WMC, van Ommen JGB, Stijnen T, Roos RAC, et al. Normal and mutant HTT interact to affect clinical severity and progression in Huntington disease. Neurology. 2009;73:1280–5.
Bachoud-Lévi AC, Gaura V, Brugieres P, Lefaucheur JP, Boisse MF, Maison P, Baudic S, Ribeiro MJ, Bourdet C, Remy P, Cesaro P, Hantraye P, Peschanski M. Effect of fetal neural transplants in patients with Huntington's disease 6 years after surgery: a long-term follow-up study. Lancet Neurol. 2006;5:303–9.
Baig SS, Strong M, Rosser E, Taverner NV, Glew R, Miedzybrodzka Z, Clarke A, Craufurd D, Quarrell OW, et al. 22 years of predictive testing for Huntington's disease: the experience of the UK Huntington's Prediction Consortium. Eur J Hum Genet. 2016;24:1396–402.
Baliko L, Csala B, Czopf J. Suicide in Hungarian Huntington's disease patients. Neuroepidemiology. 2004;23:258–60.
Barker RA, Mason SL, Harrower TP, Swain RA, Ho AK, Sahakian BJ, Mathur R, Elneil S, Thornton S, Hurrelbrink C, Armstrong RJ, Tyers P, Smith E, Carpenter A, Piccini P, Tai YF, Brooks DJ, Pavese N, Watts C, Pickard JD, Rosser AE, Dunnett SB, et al. The long-term safety and efficacy of bilateral transplantation of human fetal striatal tissue in patients with mild to moderate Huntington's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84:657–65.
Bates GP, Dorsey R, Gusella JF, Hayden MR, Kay C, Leavitt BR, Nance M, Ross CA, Scahill RI, Wetzel R, Wild EJ, Tabrizi SJ. Huntington disease. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15005.
Bean L, Bayrak-Toydemir P. American College of Medical Genetics and Genomics Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories, 2014 edition: technical standards and guidelines for Huntington disease. Genet Med. 2014;16:e2.
С течением времени признаки старения становятся более заметными и выраженными. Среди них - носогубные складки, придающие лицу усталый вид.
Инфузионная терапия предполагает множество применений для различных медицинских целей. В каких случаях капельницы особенно эффективны и безопасны ли они?