Буллезный эпидермолиз

Что такое буллезный эпидермолиз, эпидемиология

Буллезный эпидермолиз представляет собой гетерогенную группу наследственных патологий, характеризующихся выраженной хрупкостью кожи и слизистых оболочек, что провоцирует образование волдырей и язв в ответ на незначительную травму. 

В основном поражаются участки кожи и слизистых, подвергающиеся частому трению и давлению. Внекожные проявления: поражение зубочелюстной системы, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, верхних дыхательных путей и глаз - увеличивают клиническую сложность этой патологии, которая на сегодняшний день считается неизлечимой.

Существуют данные о распространенности врожденного буллезного эпидермолиза на территории 70 из 85 субъектов Российской Федерации: от 0 до 19,73 случаев на 1 миллион населения, в среднем – 3,64 случая на 1 миллион населения. Оценивается, что популяционная частота врожденного буллезного эпидермолиза в России составляет 1:50000–1:300000, а прогнозируемое ежегодное количество пациентов с ВБЭ – 14–34 случаев на 1,7 млн. новорожденных.

Идентифицировано более 10 генов, вовлеченных в этиологию БА, документировано более 1000 мутаций, которые могут возникать de novo или следовать по аутосомно-доминантному или рецессивному типу наследования. Существует также приобретенная форма БЭ, возникающая на четвертом или пятом десятилетии жизни и обусловленная выработкой аутоантител IgG против коллагена VII.

Выделяют три основные формы заболевания: простую, узловую и дистрофическую. Простая является наиболее распространенным проявлением (92%). Они отличаются друг от друга по месту образования волдырей на коже, независимо от того, поверхностно ли они расположены над базальной мембраной эпидермиса, внутри нее или под ней.

Дерматопатология

Эпидермис состоит из нескольких слоев кератиноцитов на разных стадиях дифференцировки, от базального слоя кератиноцитов до поверхностного рогового слоя. Дерма, с другой стороны, состоит из набора клеток, рассеянных во внеклеточном матриксе. Эпидермальная базальная мембрана, расположенная на дермо-эпидермальном соединении, выполняет функцию поддержания адгезии между этими двумя структурно различными тканями посредством сложной сети молекул адгезии, тонко связанных друг с другом.

Молекулярная организация базальной мембраны эпидермиса. Промежуточные филаменты, состоящие из кератинов 5 и 14, находятся в цитоплазме базальных кератиноцитов и соединяются на внутренней пластинке полудесмосом с  помощью плектина и ВР230 (буллезный пемфигоидный антиген 230). Эти два плакина взаимодействуют с двумя трансмембранными молекулами: интегрином 64 и коллагеном XVII. Интегрин 64 является рецептором внеклеточного лиганда ламинина 332, который, в свою очередь, связывается с коллагеном VII через коллаген IV базальной пластинки. Коллаген VII является основным компонентом закрепляющих фибрилл и также взаимодействует с коллагеном XVII.

Цитоскелет базальных кератиноцитов состоит из цитоплазматической сети промежуточных филаментов, преимущественно кератина 5 и кератина 14, которые участвуют в координации формы клеток и структурной целостности эпидермиса посредством соединения с десмосомами и гемидесмосомами. Клетки эпидермиса сообщаются друг с другом посредством десмосом и межклеточных соединений. Десмосомы представляют собой специализированные комплексы, образующие плотные межклеточные соединения между соседними эпителиальными клетками. Его основными компонентами являются кадгерины десмохолин и десмоглеин, плакоглобин, плакофилин и десмоплакин.

С помощью электронной микроскопии можно увидеть, что базальная мембрана эпидермиса разделена на три области: гемидесмосомы, светлую пластинку и плотную (или темную) пластинку. Гемидесмосомы составляют основную единицу адгезии на дермо-эпидермальном соединении кожи. Они состоят из внутренней цитоплазматической пластинки и внешней пластинки, неразрывной с клеточной мембраной. Кератиновые нити прикрепляются к внутренней пластинке гемидесмосом посредством взаимодействия с двумя белками семейства плакинов: плектином и буллезным пемфигоидным антигеном 230.кДа (BP230 или BPAG1).

Плакины, в свою очередь, связаны с двумя трансмембранными белками, содержащимися во внешней пластинке полудесмосом: интегрином 64 и 180 буллезным пемфигоидным антигеном.кДа (BP180 или BPAG2), также известным как коллаген XVII. Внеклеточный домен интегрина a6b4 распространяется до блестящей пластинки, где он связывается с ламинином 332 (известным как ламинин 5). Внеклеточный домен коллагена XVII распространяется до предлежания пластинки. Ламинин 332 и коллаген XVII составляют закрепляющие нити, которые соединяют промежуточные нити с закрепляющими фибриллами сосочковой дермы.

Основным компонентом фиксации фибрилл является коллаген VII. Этот белок образует димеры, которые соединяются латерально в полукруглые пучки, концы которых вставляются в плотную пластинку, где они взаимодействуют с закрепляющими нитями посредством ассоциации с коллагеном IV. Полукруглые пучки коллагена VII образуют своего рода полосы, которые улавливают белки дермального матрикса, такие как коллаген I и тип III, удерживая их прикрепленными к эпидермальной базальной мембране.

Молекулярные и генетические изменения

Наличие генетических дефектов, которые изменяют одну или несколько основных молекул дермо-эпидермального соединения, приводит к потере адгезионной способности эпидермальной базальной мембраны. 

Тяжесть клинических проявлений сильно варьируется в зависимости от типа и подтипа БЭ, охватывая спектр от образования небольших волдырей до обширных волдырей и эрозий, тяжелых рубцов и фатальных осложнений. Связать эти различия с наличием конкретного аномального гена невозможно, поскольку одна и та же генетическая аномалия может быть связана с существенно разными клиническими проявлениями.

В последние десятилетия достижения в методах молекулярного и генетического анализа позволили оценить конкретные мутации, присутствующие у пациентов с буллезным эпидермолизом. Были обнаружены различные типы мутаций, включая делеции, инсерции, миссенс-мутации, нонсенс-мутации, сплайсинг-мутации и мутации сдвига рамки считывания, в генах молекул адгезии базальной мембраны эпидермиса.

Даже во многих случаях БЭ с аутосомно-рецессивным наследованием у одного и того же человека наблюдаются две разные мутации (сложная гетерозиготность). Типы и комбинации присутствующих мутаций, а также их влияние на транскрипцию в информационную РНК и трансляцию в белки определяют тип и тяжесть заболевания у каждого пациента. Эта фенотипическая изменчивость объясняет спектр наблюдаемых клинических проявлений.

Классификация

В 1962 году была разработана первая система классификации буллезного эпидермолиза. С помощью электронного микроскопа были определены три основных типа БЭ, исходя из плоскости отрыва. Эта классификация до сих пор используется в клинической практике, преподавании и исследованиях.

В 1980-х годах, с развитием технологии иммунофлюоресценции, моноклональные и поликлональные антитела использовались для иммуноокрашивания образцов кожи, продемонстрировав, что различные подтипы БЭ можно отличить по нюансам в характере окрашивания антигенов. В 1988 году в Вашингтоне (США) состоялась первая встреча экспертов, которые пытались достичь международного консенсуса по классификации данного заболевания, используя данные, полученные в США Национальным реестром буллезного эпидермолиза. 

Развитие методов мутационного анализа позволило точно понять молекулярные и генетические дефекты различных подтипов БЭ. В 1999 г. в Чикаго состоялся второй международный консенсус, на котором были описаны новые клинические объекты и приняты во внимание результаты исследований по мутационному анализу.

В последние годы многое стало известно о спектре буллезного эпидермолиза, как клинически, так и молекулярно. В свете новых знаний было признано необходимым провести новый пересмотр системы классификации данной патологии.

Каждый из основных подтипов БЭ обсужден в деталях в 2010 году в докладе на третьей интернациональной встрече по диагностике и классификации БЭ. Данная классификация была основана на рекомендациях ряда международных экспертов по БЭ, она заменила две предыдущие классификации и предложила следующие основные типы заболевания:

Классификация в соответствии с Третьим международным консенсусом по диагностике и классификации буллёзного эпидермолиза:

• Простой буллезный эпидермолиз;

• Соединительный тип БЭ;

• Дистрофический буллезный эпидермолиз.

Каждый из них имеет множество подтипов. 

Клиническая картина

Симптомы буллезного эпидермолиза могут различаться в зависимости от типа. Некоторые типы БЭ имеют низкий риск серьезных осложнений, но другие типы могут быть опасны для жизни.

• Простой буллезный эпидермолиз 

  Локализованная форма простого БЭ является наиболее распространенной. Она вызывает болезненные волдыри на ладонях рук и подошвах ног, которые появляются после легкой или умеренной физической активности, такой как ходьба, работа в саду или занятия спортом.

  Волдыри также могут появляться на других частях тела, таких как ягодицы или внутренняя поверхность бедер, после трения кожи во время таких занятий, как езда на велосипеде.

  Чрезмерное потоотделение может ухудшить состояние волдырей, поэтому локализованный БЭ часто более заметен летом. Волдыри обычно заживают без рубцов.

  Симптомы могут начаться в любой период жизни, начиная с раннего детства.

  У некоторых взрослых с локализованным типом данного заболевания может наблюдаться утолщение кожи на ладонях и подошвах ног, а также утолщение ногтей на руках и ногах.

  При тяжелой форме простого буллезного эпидермолиза у детей наблюдается обширное образование волдырей. В самых сложных случаях у ребенка может появиться до 200 волдырей за один день.

  Распространенное образование волдырей может сделать кожу уязвимой для инфекции и повлиять на нормальный режим питания младенца, что означает, что он может не расти и не развиваться с ожидаемой скоростью.

  Болезненные волдыри на подошвах ног могут повлиять на способность младенца ходить и могут означать, что он начнет ходить позже.

  Волдыри также могут образовываться во рту и горле, что затрудняет и делает болезненным прием пищи, а иногда и речь.

  Утолщение или потеря ногтей на руках и ногах — еще один распространенный симптом.

  Признаки обычно проявляются при рождении, но волдыри постепенно исчезают по мере взросления ребенка, поэтому у взрослых волдыри могут появляться лишь изредка.

  Но кожа ладоней и подошв обычно становится все толще с возрастом, и это может затруднить или сделать болезненными ходьбу или использование рук.

• Пограничный тип буллезного эпидермолиза

  Эта форма вызывает обширное образование волдырей на коже и слизистых оболочках, а иногда и на глазах и некоторых внутренних органах.

  Образование волдырей на коже головы является распространенным явлением и может привести к образованию рубцов и постоянной потере волос.

  Другие симптомы включают:

  • медленно заживающие травмы, особенно на голенях;

  • деформация или потеря ногтей на руках и ногах;

  • изменение цвета кожи, которое выглядит как большие неровные родинки;

  • возможное рубцевание кожи.

  При пограничном  типе БЭ зубная эмаль не сформирована должным образом, что означает, что зубы могут обесцвечиваться, становиться хрупкими и подверженными кариесу.

  Во рту также часто появляются волдыри и язвы, что может затруднять прием пищи.

  У некоторых пациентов также возникают проблемы с мочевыделительной системой, такие как образование волдырей или рубцов на уретре.

  Характерные признаки обычно проявляются при рождении или вскоре после него и могут сокращаться с возрастом.

  Во взрослом возрасте люди с этой формой БЭ имеют повышенный риск развития рака кожи, поэтому рекомендуется регулярное обследование у специалиста.

  Тяжелая форма пограничного БЭ является одним из самых тяжелых типов заболевания, но встречается крайне редко.

  Она вызывает обширное образование пузырей на коже, слизистых оболочках и внутренних органах.

  В частности, поражаются пузырями и стойкими язвами:

  • гениталии и ягодицы;

  • область вокруг носа и рта;

  • кончики пальцев;

  • пальцы ног;

  • шея;

  • внутри рта и горла;

  • глаза.

  Осложнения тяжелого БЭ  распространены и включают:

  • анемию;

  • кариес;

  • задержку роста и веса;

  • обезвоживание;

  • затрудненное дыхание;

  • сепсис.

  Из-за этих осложнений прогноз для детей с тяжелым БЭ очень плохой. Многие пациенты умирают в течение нескольких месяцев.

• Дистрофический буллезный эпидермолиз 

  • Доминантный дистрофический БЭ вызывает образование волдырей в местах на теле, которые подвержены травмированию (часто руки, ступни), что обычно приводит к образованию рубцов. Милиумы(крошечные белые пятна) часто образуются на месте волдырей.

    Ногти обычно утолщаются и приобретают ненормальную форму или даже полностью теряются. Часто поражается ротовая полость, что может затруднить прием пищи или делает чистку зубов болезненной.

    У некоторых людей с доминирующим БЭ наблюдаются легкие симптомы с очень небольшим количеством волдырей, и единственным признаком заболевания может быть деформированные или отсутствующие ногти.

    Симптомы доминирующего типа обычно проявляются при рождении или вскоре после этого, ко второму году жизни перестают образовываться спонтанные пузыри, к 5 годам - только после травм и в месте предыдущих поражений. В 9-13 лет появление высыпаний на слизистых и коже прекращается.

  • Рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз может быть одним из самых тяжелых типов данной патологии. Он может вызывать сильное и распространенное образование волдырей на коже, которое оставляет области, покрытые постоянными язвами.

    Повторное рубцевание рук и ног может привести к потере ногтей. Пространства между пальцами рук и ног могут заполняться рубцовой тканью, поэтому руки и ноги приобретают вид варежек.

    Обширные волдыри также могут образовываться на слизистых оболочках, особенно внутри ротовой полости, пищевода, ануса. 

    Очень хрупкие десны и волдыри или рубцы во рту и вокруг него могут вызывать проблемы с речью, жеванием и глотанием. Образования на коже головы также могут уменьшить рост волос.

    В результате у многих детей с этой формой болезни наблюдается анемия, низкий вес и замедленный рост.

    Глаза также могут быть затронуты волдырями и рубцами, что не только болезненно, но и может привести к проблемам со зрением.

    Люди с этим типом БЭ имеют высокий риск развития рака кожи.

Рекомендуются регулярные осмотры (возможно, два раза в год) у дерматолога.

Другие подтипы БЭ встречаются крайне редко.

Диагностика

Диагноз БЭ подозревают у людей с хрупкой кожей, что проявляется образованием волдырей после незначительной травмы. Дифференциальный диагноз этого заболевания включает обыкновенную пузырчатку, пемфигоид, дисгидротическую экзему, линейный IgA-дерматоз, буллезную красную волчанку, укусы насекомых и волдыри от трения. Как только другие патологии исключены, подозрение на буллезный эпидермолиз подтверждается с помощью иммунофлюоресценции и электронной микроскопии для определения плоскости отслоения или образования волдырей.

Сбор полного анамнеза и физикальное обследование являются следующим шагом в диагностике и включают оценку распределения поражений и наличия других клинических характеристик или осложнений. Иногда для окончательного определения типа наследования также требуется генетический анализ пациента и его родителей.

Преследуемая цель состоит в том, чтобы определить подтип БЭ, который имеется у пациента, что важно для определения его клинического и генетического прогноза, а также для последующего лечения.

• Непрямое иммунофлуоресцентное антигенное картирование

Этот диагностический метод используется с двумя целями: определить плоскость отслоения и идентифицировать пораженный в конкретном случае белок. Образец биопсии кожи получают из края спонтанного или вызванного трением волдыря и обрабатывают, следя за тем, чтобы у него была подходящая транспортная среда, такая как раствор Мишеля.

Антитела против антигена гемидесмосомы (например, буллезного пемфигоидного антигена BP230) и против белков базальной мембраны (например, коллагена IV) используются для определения плоскости образования волдырей. Кроме того, выявить пораженный белок в конкретном случае можно путем анализа экспрессии и распределения антител против ламинина-332 (известного как ламинин-5), коллагена VII, коллагена XVII, плектина, интегрина 6p и кератина 14.

В отличие от исследования биоптата кожи методом электронной микроскопии, иммунофлуоресцентное картирование является относительно простым, быстрым и дешевым методом. Дополнительным преимуществом является то, что транспортная среда адекватно сохраняет биопсию кожи в течение нескольких недель при комнатной температуре. По этим причинам рекомендуется использовать иммунофлуоресцентное картирование в качестве первичного лабораторного исследования для подтверждения диагноза БЭ. Однако, поскольку это метод полуколичественного анализа, может оказаться невозможным диагностировать заболевание у лиц с недостаточной (но не нулевой) продукцией белков адгезии. В таких случаях необходимо прибегнуть к электронной микроскопии.

• Трансмиссионная электронная микроскопия  (ТЭМ)

Электронная микроскопия является эталонным методом в классификации БЭ, поскольку позволяет определить как уровень плоскости отслойки, так и ультраструктурные изменения пораженных белков (кератиновых нитей, десмосом, гемидесмосом, закрепительных фибрилл и закрепляющих филаментов), количество которых не превышает 100%. 

Однако в настоящее время в мире очень мало лабораторий, обладающих необходимым опытом для достоверной диагностики буллезного эпидермолиза с помощью ТЭМ. В связи с этим ожидается, что использование этого диагностического метода со временем сократится, хотя его применение в исследованиях имеет важное значение.

• Генетический анализ

Он является идеальным методом определения характера наследования и специфических  мутаций, вызывающех заболевание в каждом конкретном случае. Этот метод составляет основу пренатальной диагностики и является отличным исследовательским инструментом. Аналогичным образом, развитие генной терапии в будущем будет основано на определении конкретных мутаций, присутствующих в каждом подтипе. Однако в настоящее время анализ мутаций не считается диагностическим инструментом первой линии при БЭ.

• Пренатальная диагностика

На сегодняшний день не существует эффективного лечения буллезного эпидермолиза, поэтому пренатальная диагностика и генетическое консультирование имеют большое значение для пар, подвергающихся риску передачи этого заболевания. В 1980-х годах пренатальная диагностика БЭ стала возможной благодаря получению образца кожи плода с помощью фетоскопии. В настоящее время биопсия кожи может проводиться под контролем УЗИ, а образец анализируется с помощью иммунофлюоресценции и электронной микроскопии. Эту процедуру можно проводить с 15 недели беременности, как только кожа плода разовьется достаточно для анализа.

Успехи в изучении молекулярной патологии БЭ позволили внедрить методы пренатальной диагностики, основанные на анализе фетальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) из клеток околоплодных вод или образцов ворсин хориона. И амниоцентез, и биопсия ворсин хориона несут меньший риск  прерывания беременности, чем фетоскопия, и позволяют поставить диагноз до 11 недели беременности. В обоих случаях необходим предварительный мутационный анализ, как для родителей, так и для больного ребенка, а поиск мутаций должен проводиться конкретно для каждой семьи, подверженной риску развития БЭ.

И анализ кожи плода, и анализ ДНК плода имеют тот недостаток, что единственным решением предотвращения болезни является прерывание беременности. Альтернативой является экстракорпоральное оплодотворение, позволяющее провести генетический анализ эмбриона до его переноса в матку и, следовательно, до начала беременности. Возможна преимплантационная диагностика эмбриона на 8-клеточной стадии, из которой удаляется одна клетка для мутационного анализа. Если анализ выявляет нормальный генотип, оригинальная бластоциста имплантируется в матку. 

В настоящее время разрабатываются другие менее инвазивные методы диагностики, включая использование трехмерного ультразвука и анализ ДНК плода из образца материнской крови.

Лечение буллезного эпидермолиза

На данный момент не существует лекарства от БЭ. Лечение данного заболевания симптоматическое и поддерживающее, направленное на предотвращение развития травм и осложнений. 

Выделим основные цели терапии:

• Устранение боли и зуда.

• Защита кожи и ухода за волдырями и ранами.

• Лечение и профилактика инфекции.

• Поддержание или восстановления подвижности кистей рук.

• Сбалансированное питание.

Рассмотрим подробнее.

• Устранение боли и зуда

  Показано назначение обезболивающих препаратов, чтобы помочь пациентов справиться с болью, вызванной волдырями и открытыми ранами на коже или в других частях тела.

  Некоторые типы буллезного эпидермолиза вызывают зуд. Чтобы предотвратить расчесывание, которое может привести к разрыву нежной кожи, могут быть назначены лекарства, помогающие контролировать зуд.

• Защиты кожи и ухода за волдырями и ранами

  Уход за кожей является важной частью лечения буллезного эпидермолиза. Поскольку волдыри могут быть большими, важно ухаживать за ними, чтобы предотвратить потерю жидкости из организма через кожу и предупредить инфицирование ран.

  Смена повязок является важным шагом в защите кожи и уходе за волдырями и ранами. 

• Лечение и профилактика инфекции

  Некоторые раны и волдыри могут инфицироваться. Для лечения инфекции можно назначить пероральные или местные антибиотики. Раны, которые не заживают, могут потребовать лечебных покрытий или повязок.

  Вероятность развития инфекции может быть снижена при соблюдении следующих правил:

  • Мойте руки перед уходом за кожей или сменой повязок.

  • Очищайте волдыри и раны в соответствии с рекомендациями врача.

  • Применяйте местные кремы с антибиотиками в соответствии с рекомендациями.

• Поддержание и восстановление подвижности

  У некоторых людей рубцы могут создавать контрактуры (ненормальное сжатие и укорочение мышц, сухожилий или связок). Это может происходить в руках и ногах и ограничивать способность двигаться или использовать эти мышцы. Кроме того, боль из-за волдырей и ран может ограничивать способность ходить или участвовать в социальной жизни. В таких случаях может быть показана хирургическая операция, либо физиотерапевтическое лечение. 

• Сбалансированное питание

  У некоторых людей с буллезным эпидермолизом могут быть волдыри во рту, пищеводе и кишечнике, что затрудняет жевание, глотание и переваривание пищи и напитков. Таким пациентам подобрать подходящие  рецепты и продукты поможет диетолог, либо врач-гастроэнтеролог. Блюда должны быть питательными и легкими и соответствовать следующим требованиям:

  • Мягкая пища, которую легко жевать и глотать.

  • Теплая или холодная пища; следует избегать горячей пищи и напитков.

  • Продукты, которые помогают предотвратить запор или диарею.

• Дополнительные методы лечения

  Некоторым людям могут потребоваться дополнительные методы лечения и устранения проблем, вызванных буллезным эпидермолизом.

  Если рубцы вызывают, например, сужение пищевода или мочевыводящих путей, операция может расширить и открыть проходы.

  Людям, которые не получают надлежащего питания, может потребоваться операция по установке трубки, которая обеспечивает прямой доступ пищи к желудку.

  Некоторые рубцы могут привести к срастанию пальцев рук или ног. Если это произойдет, может потребоваться хирургическое вмешательство для их освобождения.

Обучение пациентов с БЭ и членов их семей является краеугольным камнем их лечения. 

Во всем мире существуют добровольные и некоммерческие организации, которые занимаются предоставлением поддержки и информации людям с данным диагнозом, их семьям и медицинской команде, занимающейся их лечением. Организация DebRA, имеющая подразделения в десятках стран мира, предлагает  информационные руководства по уходу, необходимому пациенту с БЭ, и поддерживает контакты с врачами, имеющими опыт ухода за пациентами с этим заболеванием. Многие из этих организаций также вносят вклад в фундаментальные и клинические исследования буллезного эпидермолиза.

Перспективы лечения

В настоящее время гонка за поиском лекарства от этого генодерматоза вызвала большой интерес во всем мире. Конечной целью идеального лечения БЭ является коррекция дефицита или отсутствия специфических якорных белков на дермо-эпидермальном соединении. С этой целью изучаются различные белковые, клеточные и генетические методы лечения.

Основные исследования по данному вопросу находятся в непрерывном процессе развития. Например, генная терапия с помощью кремов или трансплантатов эпидермальных клеток была заменена использованием внутрикожных инъекций фибробластов и применением собственных стволовых клеток пациента. В последнее время проводятся исследования, которые, кажется, проливают свет на путь этих пациентов. Например, предлагается трансплантация костного мозга от здоровых, иммуносовместимых братьев и сестер.

• Протеиновая терапия

Она заключается в прямом применении недостающего белка, полученного рекомбинантными методами. Было замечено, что местное применение человеческого коллагена VII у мышей с мутацией в гене  Col7a1 способствует более быстрому заживлению ран, а внутрикожное или внутривенное введение человеческого коллагена VII генерирует повышенные уровни этого белка в базальной мембране и закрепляющих фибриллах, увеличивает скорость заживления ран и даже повышает выживаемость этих мышей.

Аналогичные результаты были получены с использованием мини-коллагена, полученного путем удаления части коллагенового домена коллагена VII, что делает белок менее восприимчивым к перевариванию белка. После внутриэпидермальной инъекции мышам с инактивированным геном Col7a1 была обнаружена экспрессия и включение коллагена VII в закрепляющие фибриллы, снижение фенотипа и более высокие показатели выживаемости.

• Клеточная терапия

Она заключается в использовании клеток, применяемых локально или системно, чтобы они могли производить дефицитные соединительные белки или дифференцироваться от других клеточных линий, которые могут выполнять эту функцию. В настоящее время стволовые клетки и фибробласты являются наиболее многообещающими вариантами.

У мышей, перенесших трансплантацию костного мозга, наблюдалось, как гемопоэтические стволовые клетки мигрируют в кожу и дифференцируются в эпидермальные стволовые клетки, которые, в свою очередь, производят кератиноциты. 

Помимо объяснения возможного происхождения огромного количества стволовых клеток, необходимых для поддержания процесса заживления на протяжении всей жизни у пациентов с БЭ, эти наблюдения указывают на трансплантацию костного мозга как терапевтический инструмент при данной патологии. Университет Миннесоты в настоящее время проводит протокол исследования, оценивающий использование химиотерапии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток аллогенного донора для лечения пациентов БЭ.  

Использование фибробластов в клеточной терапии привлекательно, поскольку их культура и размножение просты, они более стабильны, их можно замораживать, манипулировать ими и применять их проще, чем кератиноциты. Более того, сообщалось, что сами по себе дермальные фибробласты способны продуцировать коллаген VII в дермо-эпидермальном соединении.

Группа ученых вводила аллогенные фибробласты внутрикожно пациентам, наблюдая увеличение продукции коллагена VII аномальной морфологии, специфичной для пациента, а также образование рудиментарных закрепляющихся фибрилл, которые обеспечивали увеличение адгезии дермального соединения.  Считается, что посредством паракринного сигнала аутологичные фибробласты способны увеличивать синтез мутантного коллагена VII, который в достаточных количествах может уменьшить образование волдырей.

Использование мезенхимальных стволовых клеток также изучается, и сообщалось, что их применение у пациентов БЭ привело к улучшению заживления ран и экспрессии коллагена VII в дермо-эпидермальном соединении.

• Генная терапия

Она заключается в непосредственной коррекции генотипа больного. Это делается путем переноса в клетку одного или нескольких внешних генов, которые могут или не могут быть интегрированы в геном и целью которых является добавление, замена или подавление функций, которые в их естественном состоянии  вызывают фенотип БЭ. 

Чтобы генная терапия стала реалистичным вариантом, необходимо уделить внимание следующим вопросам: а) определение того, какие клетки следует лечить, б) какой подход следует использовать (ex vivo или in vivo) и в) какой вектор следует использовать ( вирусный или нет).

При подходе in vivo генетический материал вводится непосредственно через кожу либо с помощью местного носителя, инъекции, электропорации, либо с помощью биолистики (генная пушка). Недостатком подхода in vivo является то, что перенос генов имеет низкую эффективность и синтез желаемого продукта длится очень недолго. Напротив, подход ex vivo включает выполнение биопсии кожи с последующим ее расширением in vitro, введением генетического материала в клетки и возвращением модифицированной и расширенной кожи пациенту в виде трансплантатов.

Перенос генов может осуществляться с помощью невирусных и вирусных векторов. К невирусным векторам относятся плазмиды и транспозоны, они способны переносить длинные участки ДНК. Однако их самым большим недостатком является то, что они имеют низкую эффективность трансдукции и временную экспрессию. Вирусные векторы более эффективны, причем наиболее перспективными в настоящее время являются ретровирусы и лентивирусы. Среди недостатков использования вирусных векторов стоит упомянуть то, что они не могут переносить длинные сегменты ДНК, а также являются потенциально онкогенными и иммуногенными.

Вероятнее всего, достижения науки и энтузиазм врачей и исследователей, посвятивших большую часть своей жизни изучению БЭ, принесут свои плоды, предоставив новые открытия, которые обеспечат пациентам, страдающим этим заболеванием, лучшее качество жизни и ее большую продолжительность.

Краткие выводы

• Буллезный эпидермолиз — группа наследственных заболеваний кожи, приводящих к образованию волдырей при незначительных травмах.

• Диагностика основана на клинических признаках, иммунологических тестах и электронной микроскопической визуализации.

• Лечение симптоматическое, направлено на предотвращение травм и осложнений, требует участия многопрофильной команды специалистов.

• Перспективы лечения включают протеиновую, клеточную и генную терапию.

• Генная терапия может включать перенос недостающих белков или генов в клетки кожи для коррекции фенотипа.

• Достижения в науке и медицине могут привести к новым открытиям и улучшению качества жизни пациентов с буллезным эпидермолизом.

Список использованной литературы

1. Корнеева Л.С., Мельниченко Н.Е., учебное пособие «Генодерматозы с герменативными мутациями. Группа буллезного эпидермолиза», 2023. 

2. Makker J, Bajantri B, Remy P. Rare case of dysphagia, skin blistering, missing nails in a young boy. World journal of gastrointestinal endoscopy. 7 (2): 154-8. doi:10.4253/wjge.v7.i2.154 - Pubmed.

3. Prodinger C, Reichelt J, Bauer JW, Laimer M. Epidermolysis bullosa: Advances in research and treatment. (2019) Experimental dermatology. 28 (10): 1176-1189. doi:10.1111/exd.13979 - Pubmed.

4. Prasad AN. Epidermolysis bullosae. (2011) Medical journal, Armed Forces India. 67 (2): 165-6. doi:10.1016/S0377-1237(11)60024-5 - Pubmed.

5. Lee MH, Lubner MG, Peebles JK, Hinshaw MA, Menias CO, Levine MS, Pickhardt PJ. Clinical, Imaging, and Pathologic Features of Conditions with Combined Esophageal and Cutaneous Manifestations. (2019) Radiographics : a review publication of the Radiological Society of North America, Inc. 39 (5): 1411-1434. doi:10.1148/rg.2019190052 - Pubmed.