Болезнь Фабри

При болезни Фабри не хватает фермента, расщепляющего определенные жировые молекулы (липиды). Эти жиры накапливаются в стенках кровеносных сосудов и различных тканях организма. В результате работа сердечно-сосудистой системы и внутренних органов нарушается, возникает угроза опасных осложнений.

Распространенность болезни Фабри оценивают в широком диапазоне: от 1 на 17 тысяч новорожденных до 1 на 117 тысяч. При классических мутациях страдают разные органы и системы. Частота таких генетических дефектов составляет 1 случай на 22–40 тысяч мужчин. Намного чаще встречаются атипичные формы, которые протекают легко и при которых страдает только одна система органов. Их распространенность составляет 1 случай на 1–3 тысячи мужчин и 1 случай на 6–40 тысяч женщин.

Причины развития

К болезни Фабри приводит поломка в гене под названием GLA. В нем закодирована структура лизосомального фермента альфа-галактозидазы А. В норме этот фермент разрушает липид глоботриаозилцерамид.

Из-за мутации клетки синтезируют фермент с неправильной структурой, и он не может выполнять свою функцию. В результате глоботриаозилцерамид не расщепляется и накапливается в клетках всего организма, особенно во внутренней выстилке кровеносных сосудов (эндотелии), сердце, почках, коже, нервной системе. Чем больше накапливается глоботриаозилцерамида, тем сильнее повреждаются клетки, нарушается работа органов, и возникают те или иные симптомы.

Ген GLA находится в X-хромосоме, его положение обозначается как Xq21.3-q22. Поэтому механизм наследования мутаций называется X-сцепленным. У женщин X-хромосом две, а у мужчин – одна (ее пара представлена Y-хромосомой). Известно около 500 разных изменений в гене, способных влиять на структуру и функцию фермента альфа-галактозидазы А. Мутации бывают разными. Чаще всего происходит замена одной «буквы» генетического кода. Может быть утрачен участок гена GLA (делеция), или, наоборот, в нем появляется лишний фрагмент (инсерция). Бывает, что посреди гена появляется стоп-сигнал, считывание генетической информации в этом месте останавливается, и белок не синтезируется до конца.

Патогенез

Мужчина получает единственную X-хромосому от матери, поэтому, если у него есть поломка в гене GLA, то он гарантированно получил ее по материнской линии. И он обязательно передаст ее всем своим дочерям, потому что девочка всегда получает одну из своих X-хромосом от отца. У женщин зачастую мутация есть только в одной X-хромосоме, а вторая в норме. Вероятность передать ее сыну составляет 50% (ему случайным образом достанется одна из двух материнских X-хромосом – либо нормальная, либо с дефектом). Та же история с дочерьми. А отец сыну передать мутацию не может, потому что от отца мужчина получает только Y-хромосому, а X – всегда от матери.

Раньше считалось, что болезнь наследуется по X-сцепленному рецессивному типу. То есть мутантный ген как бы «слабее» нормального. Если у женщины один ген GLA в норме, а другой мутирован (это называется гетерозиготностью), то она будет здорова (таких женщин называют носительницами), а если оба мутантные (гомозиготность) – больна. У мужчин только одна копия GLA, поэтому, если этот единственный ген поломан, то мужчина будет болен.

В настоящее время представления изменились. Известно, что гетерозиготных женщин никак нельзя назвать носительницами – в 70% случаев у них есть симптомы заболевания. Современные эксперты предлагают вообще не использовать слова «рецессивный» и «доминантный». Болезнь обозначают просто как X-сцепленную.

Итак, мутация ведет к нарушению работы фермента, расщепляющего глоботриаозилцерамид – липид (жироподобное вещество) из группы гликосфинголипидов. В итоге гликосфинголипиды накапливаются в разных тканях, например, в эндотелии (внутренней выстилке) кровеносных сосудов. Это приводит к возникновению отека, активному размножению клеток-эндотелиоцитов. Высвобождается много оксида азота (NO). Кровеносные сосуды, особенно головы и шеи, аномально расширяются, а в их мелких ветвях происходит закупорка. Из-за этого страдают различные органы, возникают инфаркты, инсульты. Играет роль и изменение свертываемости крови, повышение риска тромбоза, – на это указывают такие лабораторные показатели у пациентов, как повышение уровня ингибитора активатора плазминогена и снижение уровня тромбомодулина.

Другие места, где активно накапливаются гликосфинголипиды: нервные узлы (ганглии), ткань почек, сердечная мышца, клетки, которые отвечают за проведение электрических импульсов в сердце, гладкомышечные клетки внутренних органов, клетки-фиброциты сердечных и венозных клапанов, роговица глаза.

Классификация

Все виды мутаций в гене GLA приводят к одному из двух эффектов, и в зависимости от этого различают два вида заболевания:

• Если фермент вообще не может расщеплять глоботриаозилцерамид, то развивается классическая форма болезни Фабри. Страдают разные органы, симптомы зачастую появляются в детстве.

• Если фермент работает, но не так эффективно, как в норме, то развивается более легкая атипичная форма. Заболевание начинается в более старшем возрасте и поражает лишь одну систему органов.

Симптомы болезни

При болезни Фабри симптомы и течение бывают очень разными даже среди пациентов одной семьи. Основные проявления:

Характерный внешний вид отмечается у больных мужчин. Их лицо выглядит так же, как при опухолях гипофиза, вырабатывающих много гормона роста (такое состояние называется акромегалией): сильно выступающий лоб и надбровные дуги, большая нижняя челюсть и губы. Также характерно западение переносицы.

Ангиокератомы – образования из расширенных капилляров верхнего слоя кожи, покрытых утолщенным эпидермисом. Поначалу они плоские и имеют светлую окраску, а со временем всё сильнее выступают над кожей, превращаются в узелки диаметром от 2 мм до 1 см. Их цвет варьирует от красного до иссиня-черного.

Чаще всего ангиокератомы находятся на ладонях, животе, ягодицах, бедрах и в паху. Встречаются они и на слизистых во рту, на конъюнктиве.

Хронические боли в стопах и кистях беспокоят 60–80% пациентов. Этот симптом вызван поражением мелких нервов – периферической полиневропатией. Боль бывает стреляющей, жгучей, резкой, по типу удара электрическим током, леденящей. Сильные болевые ощущения могут возникать не только от повреждений, но и от обычных прикосновений, тепла, холода. В кистях и стопах могут возникать парестезии – неприятные ощущения, напоминающие покалывание, ползание насекомых.

Некоторые факторы, такие как стресс, тяжелые физические нагрузки, смены погоды, лихорадка, способны вызывать болевой криз. Боль становится очень сильной, мучительной, «поднимается» вверх по рукам и ногам.

Ослабленное потоотделение, вплоть до того, что человек совсем не потеет, возникает из-за отложений гликосфинголипидов в потовых железах и поражения вегетативных нервов. Редко встречается, наоборот, усиленное потоотделение (гипергидроз).

Сосудистая деменция – результат поражения кровеносных сосудов мозга. Проявляется в расстройства памяти и других когнитивных (познавательных) способностей, утрате навыков, изменении поведения. Острое нарушение кровообращения грозит транзиторной ишемической атакой («мини-инсульт») или «большим» инсультом.

Проблемы с почками поначалу проявляются только в виде белка в моче (протеинурия, микроальбуминурия). Со временем всё сильнее нарастает почечная недостаточность.

Гипертрофия (утолщение стенки) левого желудочка сердца – распространенное и весьма неблагоприятное проявление болезни Фабри. Со временем оно приводит к сердечной недостаточности. Также возможны другие осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лимфедема – стойкий отек из-за нарушения оттока лимфы. Со временем он приводит к нарушению питания тканей, инфекционным осложнениям, изъязвлению.

Помутнение роговицы – очень характерное проявление болезни Фабри, оно встречается у 70–90% пациентов. Во время осмотра врач-офтальмолог видит типичную картину, для ее описания используют такие термины, как «помутнение в виде завитков», «cornea verticillata», «мутовчатое помутнение». Реже встречаются нарушения в кровеносных сосудах сетчатки и катаракта в задней части хрусталика.

Симптомы со стороны пищеварительной системы часто становятся первыми проявлениями заболевания у детей, но они неспецифичны, встречаются при многих заболеваниях, и по ним невозможно установить правильный диагноз. Могут беспокоить схваткообразные боли и вздутие живота, сниженный аппетит, низкая масса тела, тошнота и рвота, нарушения стула.

Нарушения со стороны слуха и органа равновесия могут включать головокружения, шум и звон в ушах, нейросенсорную тугоухость.

У многих больных первые симптомы возникают во время пубертата. Но в некоторых случаях болезнь дает о себе знать уже в 2–4-летнем возрасте.

Осложнения

При болезни Фабри могу развиваться серьезные осложнения, представляющие угрозу для жизни и снижающие ее качество:

• Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы – главная причина гибели пациентов. Есть риск развития инфаркта, аритмии, тяжелой сердечной недостаточности, кардиомегалии («бычьего сердца»).

• Тяжелая хроническая почечная недостаточность также входит в список самых распространенных причин смертей при болезни Фабри.

• У больных высок риск инсульта в возрасте 20–50 лет, как ишемического (из-за нарушения притока крови), так и более опасного геморрагического (из-за кровоизлияния). Если инсульт произошел один раз, то вероятность повторных очень высока.

• Сепсис («заражение крови») – возможное осложнение лимфедемы.

• Мучительные, изнуряющие боли из-за полиневропатии.

• Глухота.

Диагностика

Заподозрить заболевание проще всего, когда поражено сразу несколько систем органов, и есть характерное сочетание симптомов. Если же болезнь затрагивает всего одну систему, то задача врача сильно усложняется. Например, проблемы с сердцем и нервной системой вообще очень распространены, и их причины бывают самыми разными. Подозрение на наследственный характер патологии должно возникать всякий раз, когда у пациента выявлено необъяснимое утолщение стенки левого желудочка, или если произошел инсульт до 40 лет.

Провести точную диагностику болезни Фабри помогают:

• Ферментный тест – определение активности альфа галактозидазы А в высушенных пятнах крови или в лейкоцитах. Для мужчин это весьма точный метод диагностики. У 30% больных женщин анализ показывает норму.

• Генетическое тестирование позволяет обнаружить мутации в гене GLA. Его назначают, если ферментный тест показал положительный или сомнительный результат. Женщине нужно провериться, если у нее есть симптомы при отрицательном результате ферментного теста или выявлены больные среди родственников.

• Исследование уровня глоботриаозилсфингозина в плазме либо высушенных пятнах крови помогает подтвердить диагноз у людей с характерными симптомами. В дальнейшем этот анализ используют, чтобы контролировать эффективность лечения.

Также проводят исследования, чтобы проверить, какие органы и насколько сильно поражены. В данном случае схему обследования составляют индивидуально. Чаще всего она включает такие процедуры, как:

• биохимические исследования крови;

• тест на белок в суточной моче;

• исследование скорости клубочковой фильтрации;

• электрокардиография;

• УЗИ сердца;

• МРТ мозга;

• холтеровское мониторирование;

• осмотр офтальмолога, оценка состояния глазного дна;

• аудиометрия – изучение слуха.

Методы лечения

Методов лечения, которые могли бы починить дефектный ген, восстановить нормальную работу фермента и полностью избавить человека от заболевания, не существует. Для коррекции нарушений проводят патогенетическую (поддерживающую) терапию. В мировой практике используются два типа препаратов, которые нужно принимать постоянно:

• Средства для заместительной ферментной терапии. Если в организме не вырабатывается определенный фермент, то его можно регулярно вводить искусственно в виде препаратов, и нарушенная функция будет восстановлена. При болезни Фабри в клинических рекомендациях, составленных экспертами из Союза педиатров России, предлагается применять два одобренных в РФ препарата: агалсидазу альфа и бета. Они выпускаются в виде растворов для внутривенного введения, инъекции делают раз в две недели. Клинические исследования показали, что заместительная терапия помогает улучшить состояние нервной, сердца и сосудов, почек, отсрочить развитие сердечной и почечной недостаточности. Мужчинам такое лечение назначают всегда, как только установлен диагноз. Женщинам – если беспокоят симптомы, снижающие качество жизни, или есть признаки того, что нарастает поражение органов.

• Стабилизаторы ферментов. Иногда причиной болезни Фабри становятся миссенс-мутации, в результате которых в белке-ферменте меняется всего одна аминокислота. При этом фермент по-прежнему может расщеплять глоботриаозилцерамид, но не может добраться до места, где должен действовать, и разрушается сам. Восстановить правильную структуру фермента могут небольшие белки-шапероны. Их и используют в качестве лекарственного средства. Первым зарегистрированным препаратом на основе шаперонов стал мигаластат (Галафолд). Его применяют в виде таблеток у взрослых. В России этот препарат не зарегистрирован.

Также при болезни Фабри лечение предусматривает симптоматическую терапию. Ее схема зависит от того, в каких органах возникли патологические изменения.

Прогноз и профилактика

Лечение помогает поддерживать нормальное самочувствие и отсрочить тяжелые поражения органов. Тем не менее у людей с болезнью Фабри чаще и в более раннем возрасте развиваются опасные для жизни осложнения. В настоящее время мужчины часто доживают до 50 лет, а женщины с более легкой формой патологии – до 70 лет. Если не проводить лечение, прогноз будет хуже.

Если у человека обнаружена мутация в гене GLA, и он планирует ребенка, то ему нужно проконсультироваться с клиническим генетиком. Специалист расскажет, насколько высока вероятность передать дефектный ген детям, и что можно предпринять. Если риск высок, то обычно рекомендуют провести экстракорпоральное оплодотворение. Во время него можно выполнить предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) и выбрать для переноса в матку здоровый эмбрион.

Выводы

• Болезнь Фабри – редкое заболевание, связанное с поломкой в гене GLA в X-хромосоме.

• Из-за мутации не работает один из ферментов лизосом, в итоге в тканях организма накапливаются гликосфинголипиды и повреждают их.

• Чаще всего страдают нервная, сердечно-сосудистая система, кожа, почки.

• Болезнь может протекать в классической более тяжелой форме и в более легкой атипичной, когда поражена только одна система органов.

• Симптоматика может сильно различаться, даже у больных членов одной семьи.

• Наиболее опасные осложнения болезни Фабри: инсульты, инфаркты, аритмии, тяжелая сердечная и почечная недостаточность.

• Диагностировать заболевание помогают биохимические исследования и генетическое тестирование.

• Способов добиться полного излечения на данный момент не существует. Улучшить состояние и отсрочить поражение органов помогает заместительная ферментная терапия.

• В некоторых случаях дефектный фермент можно «починить» препаратом на основе белков-шаперонов. В России такие лекарственные средства пока не зарегистрированы.

• Прогноз в целом благоприятный, люди с болезнью Фабри могут жить довольно долго, получая лечение.

• Предотвратить заболевание у ребенка можно с помощью ЭКО, если провести предимплантационное генетическое тестирование и отобрать для переноса в матку здоровые эмбрионы.