Метаболиты - что это такое

Что такое метаболиты

Метаболиты — это промежуточные продукты, образующиеся в процессе метаболизма, катализируемого различными ферментами, которые естественным образом встречаются внутри клеток. Они производятся растениями, людьми и микробами.

Метаболизм обычно относится к серии упорядоченных химических реакций для поддержания жизни. Эти процессы позволяют организмам расти и размножаться, а также реагировать на внешнюю среду. В ходе метаболизма образуется ряд промежуточных или конечных продуктов, называемых метаболитами, включая эндогенные небольшие молекулы с молекулярной массой<1000 Da, такие как липиды, коферменты, аминокислоты и т. д.

По сравнению с геномикой, транскриптомикой и протеомикой, метаболомика непосредственно участвует в биологической активности, отражая уже произошедшие биологические события, а скорость оборота метаболитов значительно выше, чем белков и ДНК. Метаболиты также тесно взаимодействуют с генами/белками и внешней средой, в результате чего их можно использовать для исследования физиологических или патологических состояний биологических систем. Между тем, изменения в экспрессии генов и белков могут усиливаться на уровне метаболитов.

Семинары по антивозрастной медицине

Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей

Узнать подробнее

Первичные метаболиты

Первичные (основные) метаболиты необходимы для развития, роста и воспроизводства организмов. К ним относятся структурные единицы биополимеров– аминокислоты, нуклеотиды, моносахариды, а также витамины, коферменты, органические кислоты и другие соединения. Они участвуют в основных метаболических процессах дыхания и окислительного фосфорилирования. Первичные метаболиты образуются в фазе роста. Они поддерживают физиологические функции организма и известны как центральные метаболиты. Они являются промежуточными продуктами анаболического метаболизма, которые используются клетками для образования необходимых макромолекул.

Метаболиты половых гормонов.

Эстрогены — это женские стероидные гормоны, но они также выполняют важные функции у мужчин. Эстрадиол синтезируется в результате ароматизации тестостерона, эстрон - в результате ароматизации андростендиона, а эстриол синтезируется во время беременности из 16-гидроксидегидроэпиандростеронсульфата (16-OH-DHEAS), мягкого андрогена, вырабатываемого плодом. Эти три гормона также могут подвергаться взаимному преобразованию стероидными оксидами/редуктазами. Поскольку они являются стероидными гормонами, эстрогены перемещаются в кровотоке в основном в связанном виде с белками плазмы ГСПГ и альбумином, тогда как небольшой их процент обнаруживается в свободной, биологически активной форме (около 2% для эстрадиола).

Эстрогены подвергаются различным метаболическим реакциям, преимущественно на печеночном уровне, направленным на увеличение скорости выведения из организма (клиренс), что происходит преимущественно на почечном уровне (через мочу) и в меньшей степени энтерально (через фекалии). Эти реакции направлены на повышение их растворимости в плазме, что позволяет этим гормонам фильтроваться через клубочковые капилляры нефрона. Они состоят из реакций гидроксилирования, реакций метилирования, реакций глюкуронидации и реакций сульфатирования.

Гидроксилирование - это первая фаза распада эндогенных эстрогенов. Она заключается в добавлении гидроксильной группы (-ОН) к структуре эстрогенов на уровне печени, катализируемом ферментами, принадлежащими к семейству цитохрома p450. Гидроксил можно добавлять либо в положение 2, получая 2-гидроксилированные метаболиты (2-ОН), либо в положение 16-альфа, получая 16-альфа-гидроксилированные метаболиты (16-альфа-ОН), либо в положение 4, получая 4 -гидроксилированные метаболиты (4-ОН).

Метаболиты 2-ОН обладают слабым эстрогенным действием и обычно определяются как «хорошие» эстрогены, в то время как метаболиты 16-альфа-ОН (в частности, 16-альфа-ОН-эстрон) и 4-ОН обладают сильным эстрогенным действием, способствуя пролиферации тканей, особенно в чувствительных к эстрогенам раковых тканях, поэтому их называют «плохими» эстрогенами. 16-альфа-метаболиты, помимо клеточных пролиферативных стимулов, также могут играть прямую генотоксическую роль в генезе опухолей. Было замечено, что женщины, у которых метаболизм эстрогена имеет соотношение в пользу 16-альфа-гидроксилирования, имеют значительно более высокий риск развития рака молочной железы по сравнению с женщинами, которые метаболизируют эстроген преимущественно по пути 2-гидроксилирования. Этот дисбаланс в метаболизме эстрогенов важен и при других эстрогензависимых патологиях.

Метилирование. Метаболиты 2-ОН и 4-ОН также называются катехол-эстрогенами, поскольку они имеют структуру, напоминающую катехол, фенольное кольцо, которое также структурно характеризует катехоламины. Хотя они обладают слабой эстрогенной активностью, эти два метаболита легко восприимчивы к окислению, что приводит к образованию хинонов, структур, образующихся в результате окисления ароматического кольца, которые чрезвычайно реакционноспособны и, в свою очередь, легко восприимчивы к окислению, которое генерирует свободные радикалы, способные потенциально вызывать канцерогенез, повреждая ДНК и клеточные структуры. Эти вредные реакции частично предотвращаются благодаря добавлению метильной группы к гидроксилу метаболитов эстрогена 2-ОН и 4-ОН с помощью ферментов КОМТ (катехин-окси-метил-трансфераза). КОМТ — это повсеместно встречающиеся ферменты, обнаруженные в большинстве тканей и отвечающие за расщепление катехоламинов (вместе с моноаминоксидазами). В качестве кофакторов им требуются s-аденозилметионин (SAMе) и ионы магния.

Добавление метила к эстрогенам 2-ОН и 4-ОН предотвращает образование хинонов и свободных радикалов, а также делает эти метаболиты более растворимыми в плазме. Некоторые данные подтверждают благотворное влияние на рак молочной железы 2-метоксиэстрона, который индуцирует апоптоз раковых клеток. Все это подчеркивает важность этого метаболического пути деградации эстрогена.

Метаболиты мелатонина.

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой молекулу природного происхождения, синтезируемую из аминокислоты-предшественника триптофана, главным образом, шишковидной железой. О мелатонине широко сообщалось как о мощном антиоксиданте, как in vitro, так и in vivo. Большая часть его эффективности in vivo может быть приписана каскаду вырабатываемых метаболитов мелатонина-антиоксиданта.

В отличие от большинства низкомолекулярных биологических антиоксидантов, таких как витамин С (аскорбиновая кислота), α-токоферол (витамин Е), липоевая кислота и т.д., мелатонин не участвует в окислительно-восстановительном цикле. Он подвергается молекулярной перегруппировке, эффективно удаляя свободный электрон из системы – так называемый суицидальный антиоксидант. Каждый из этих продуктов перегруппировки сам по себе также является мощным антиоксидантом.

Более того, в большинстве этих процессов на каждом этапе задействовано более одной активной формы кислорода (АФК), так что одна молекула мелатонина может поглощать до 10 видов радикалов, прежде чем конечный метаболит будет выведен из организма. Кроме того, относительное положение мелатонина и его метаболитов в “иерархической структуре” антиоксидантов (электрохимический потенциал) может в значительной степени способствовать их использованию в биологических системах.

Мелатонин находит широкое применение в профилактике заболеваний, связанных с окислительным повреждением, включая рак и нейродегенеративные заболевания, а также хорошо известна его роль в лечении бессонницы, смены часовых поясов, мигрени, головной боли и т.д. Кроме того, было показано, что потребление тропических фруктов, содержащих мелатонин, повышает уровень антиоксидантов в организме человека.

Таким образом, мелатонин действительно может быть последней линией защиты от окислительного повреждения, хотя до конца его роль остается не выявленной. Есть доказательства того, что мелатонин вызывает усиление регуляции супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы и каталазы.

Метаболиты катехоламинов.

К основным катехоламинам человека относятся дофамин, адреналин и норадреналин. Ванилилминдалевая кислота (ВМК) и гомованилиновая кислота (ГВК) – продукты их метаболизма.

При этом ванилилминдалевая кислота относится к продуктам метаболизма норадреналина и адреналина, а гомованилиновая кислота – к продуктам метаболизма дофамина. Еще одно вещество – серотонин – располагается по большей части в некоторых клетках тонкой кишки. Процесс его метаболизма приводит к образованию 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК).

Катехоламины адреналин, норадреналин и дофамин синтезируются в мозговом веществе надпочечников и головном мозге. Так как при различных заболеваниях катехоламины и их метаболиты, например, метанефрин и норметанефрин секретируются в повышенных количествах, их можно использовать в диагностических целях.

Данное исследование важно для диагностики таких опухолей, как параганглиома, нейробластома и феохромоцитома (и ряда других нейроэндокринных опухолей). При этом определение уровня 5-ОИУК важно для подтверждения наличия карциноидных опухолей.

При ряде психических заболеваний в определенных зонах мозга отмечается недостаток катехоламинов. В частности, пониженный уровень маркеров говорит о признаках нейродегенеративных заболеваний, в том числе, болезней Паркинсона и Альцгеймера, шизофрении. Кроме того, заниженные показатели подтверждают наличие у пациентов сахарного диабета.

Повышение показателей катехоламинов отмечается в случае течения или рецидива:

нейроэндокринных образований;
гипогликемии;
тяжелых черепно-мозговых травм;
гипертонического криза;
инфарктах, острой сердечной недостаточности;
состояний после тяжелых физических нагрузок;
маниакально-депрессивных состояний;
кетоацидоза;
острых стрессовых состояний;
хронического алкоголизма.

Также увеличение нормативных значений возможно при половом возбуждении и злоупотреблении кофеином, фентоламином, этанолом, ингибиторами, теофиллином, тяжелыми эфирами, изопротеренолом, пропранололом, нитроглицерином, аймалином.

Если своевременно выявить отклонение от нормы в показателях катехоламинов, можно диагностировать заболевание на начальной стадии и замедлить или предотвратить его прогрессирование.

Вторичные метаболиты

Вторичные метаболиты участвуют в экологических функциях, а также во взаимодействиях между видами. Это низкомолекулярные соединения, не требующиеся для выживания клеток и образующиеся по завершении фазы их роста. Вторичные метаболиты считаются конечными продуктами первичных, поскольку они образуются теми же путями.

Вторичный обмен веществ – уникальная особенность растений, позволяющая им производить и накапливать вещества разнообразной природы, не необходимые для их выживания, но необходимые для выполнения таких важных функций, как привлечение насекомых-опылителей для размножения, регуляции цикла клеточного или защита от бактерий или ультрафиолетовых лучей, среди прочего. Существует множество вторичных метаболитов, и каждая группа растений производит те, которые ей необходимы.

Некоторые из наиболее известных вторичных метаболитов - флавоноиды, дубильные вещества, лигнаны, сапонины, алкалоиды, полифенолы или кумарины и другие.

Какое отношение к организму человека имеет вторичный метаболизм растений? Дело в том, что с помощью диеты, пищевых добавок и лекарств мы научились использовать биологические свойства вторичных метаболитов для собственной выгоды, как для здоровья, так и для придания аромата нашим блюдам.

Вот некоторые примеры:

Флавоноиды: многие из них являются пигментами, которые придают цвет цветам и фруктам и играют важную роль в размножении. Мы используем их как мощные антиоксиданты.
Танины: в растениях они действуют как репелленты. В кожуре незрелых фруктов они производятся в большом количестве, чтобы насекомые не могли их съесть. Однако для человека некоторые танины, например, содержащиеся в красном вине, полезны для здоровья сердечно-сосудистой системы.
Терпены: некоторые из них, например, лимоноиды используются в качестве репеллентов.
Алкалоиды (кофеин и хинин). Их функция в растениях неизвестна, но небольшие дозы этих веществ оказывают благотворное воздействие на организм человека. Кофеин стимулирует центральную нервную систему, а хинин используется для лечения малярии.
Производные фенольной кислоты: например, салициловая кислота, которая действует как регулятор роста растений, участвует в их устойчивости к патогенам. Мы используем его как противовоспалительное и жаропонижающее средство.
Глюкозинолат: похож на синигрин, содержащийся в горчице, который придает ей аромат, вкус и пряный запах, но функция которого для растения заключается в отпугивании гусениц.

Количество вырабатываемого и тип метаболита различны в зависимости от вида растения, условий, в которых оно обитает, конкуренции со стороны других растений, хищников и т. д.

Функции метаболитов

С постоянным развитием методов метаболомики в жизнедеятельности выявлено больше биологических функций метаболитов, таких как передача сигналов, стимуляция ферментов и влияние на структуру клеток. Кроме того, связь между метаболитами и различными заболеваниями, включая рак, сахарный диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера и т. д. привлекает все больше исследовательских усилий.

Например, метаболическое перепрограммирование было обнаружено при различных видах рака, и посредством его промежуточные и конечные продукты метаболизма могут влиять на иммунное микроокружение опухоли, функции иммунных клеток, секрецию цитокинов, способствуя росту рака или метастазированию. Определенные подгруппы раковых клеток чувствительны к метаболизму жирных кислот и особенно к их десатурации, что позволяет предположить, что раковые клетки могут полагаться на перепрограммированный метаболизм липидов для собственного роста.

Некоторые метаболиты образовывают ковалентные связи с белками, которые могут опосредовать их посттрансляционные модификации посредством гликозилирования, метилирования и ацетилирования для модуляции функций белков и регулирования различных клеточных биологических процессов. Метаболиты также могут использоваться в качестве субстратов или коферментов, модифицирующих хроматин для эпигенетической регуляции клеток.

Метаболиты в синтезе липидов

Липидный обмен является важнейшим физиологическим процессом, который тесно связан с ремоделированием клеточной мембраны, накоплением энергии, синтезом стероидных гормонов и передачей сигналов и так далее.

Холестерин, например, синтезируется в печени и является важным компонентом клеточных мембран. Он также является предшественником стероидных гормонов, включая тестостерон, эстроген и кортизол. Другие липиды, такие как фосфолипиды и сфинголипиды, также играют решающую роль в строении клеточной стенки и миелиновой оболочки нейронов.

Экзогенные метаболиты

Экзогенные метаболиты в основном относятся к внешним молекулам, полученным из таких источников, как пища, лекарства или микробиота кишечника, которые играют решающую роль в обменных процессах и оказывают глубокое влияние на общее состояние здоровья. Среди них в последнее время значительное внимание привлекают метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой - популяции разнообразных микроорганизмов, обитающих в пищеварительном тракте человека, включая бактерии, вирусы, археи.

Фактически, в проведенных исследованиях было подсчитано, что микробиота большинства людей метаболизирует более 8000 пищевых соединений (таких как пищевые волокна и полифенолы, которые не относятся к шести основным группам питательных веществ), большинство из которых не перевариваются пищеварительными ферментами человека.

Макронутриенты (липиды, углеводы и белки) и сложные пищевые волокна, которые достигают толстой кишки, подвергаются микробной ферментации и катаболизму, что приводит к образованию метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК, SCFAs), незаменимые аминокислоты, желчные кислоты, триметиламин, индол 3, альдегид или метаболиты триптофана, витамины и гормоны. Хотя основным местом этой ферментации является толстая кишка, микробиота других участков, таких как тонкая кишка (в основном лактобактерии и стрептококки), способствует всасыванию питательных веществ и метаболизму питательных веществ из пищи.

В нерезистентной или дисбиотической микробиоте кишечника изменяются многочисленные микробные метаболиты. В зависимости от типов измененных метаболитов и их концентрации будут наблюдаться нарушения модуляции иммунитета хозяина, хроническое воспаление и появление неинфекционных заболеваний.

Рассмотрим роль короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в здоровье человека. Они являются основными участниками взаимодействия между рационом питания, микробиотой и здоровьем.

По химическому составу они содержат менее 6–8 атомов углерода в алифатическом хвосте, а наиболее распространенными в кишечнике являются ацетат (С2), пропионат (С3) и бутират (С4), кроме того, аминокислоты валин, лейцин. и изолейцин, образующиеся в результате фракционирования белков, могут трансформироваться микробиотой в разветвленные жирные кислоты (изобутират, изовалерат и 2-метилбутират), которые составляют примерно 5% от общего количества КЦЖК в кале.

КЦЖК являются метаболическим побочным продуктом ферментации непереваренных и частично переваренных сложных полисахаридов в тонком кишечнике. Неперевариваемые полисахариды (NDP) находятся в клеточных стенках растений и подразделяются на растворимые и нерастворимые пищевые волокна. Растворимые NDP легко ферментируются и обычно образуют большее количество SCFAs в толстой кишке, чем растворимые волокна.

За последнее столетие потребление клетчатки людьми в промышленно развитых сообществах существенно снизилось по сравнению с сельскими общинами, которые придерживаются традиционных диет, богатых клетчаткой. В странах с высоким уровнем дохода, где за последние 60 лет неуклонно росли заболеваемость аллергией, диабетом 1 типа, воспалительными заболеваниями кишечника и аутоиммунными заболеваниями, существует прямая корреляция со снижением потребления клетчатки.

Процесс формирования короткоцепочечных жирных кислот происходит следующим образом:

Переваренная пищевая клетчатка попадает в толстую кишку, где подвергается разложению в два этапа. Первый состоит в том, что это волокно разлагается определенным типом бактерий в кишечной микробиоте до побочных продуктов, таких как лактат, а второй этап представляет собой использование этого лактата бактериями другого типа для образования КЦЖК, механизм, известный как перекрестное кормление. Эта вторичная деградация осуществляется в основном бактериями, такими как Bacteroides, Clostridium, Bifidobacterium, Prevotella и Ruminococcus.

Помимо функции важного источника энергии, КЦЖК участвуют в широком спектре функций, которые влияют как на передачу сигналов, так и на состав комменсальной микробиоты.

Механизмы действия КЦЖК:

1. Стимуляция GPCR-рецепторов.

В настоящее время существуют три человеческих рецептора, связанных с G-белком, чувствительных к КЦЖК(GPCR 41, 43 и 109A), которые дифференциально экспрессируются в разных наборах иммунных клеток, а также в эпителии и эндокринных клетках, играющих центральную роль в регуляции метаболизма. Исследования на мышах с дефицитом гена GPCR установили важность передачи сигналов SCFA через эти метаболитные рецепторы для контроля воспаления и гомеостаза кишечника, а также функциональную роль. Механизм действия этих рецепторов на разные типы клеток еще не до конца понятен.

Например, посредством стимуляции бутиратом и пропионатом в кишечнике энтероэндокринными клетками стимулируется синтез глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и гормона, регулирующего аппетит PYY. Энтероэндокринные клетки также выделяют ГПП-2 в ответ на энтеральную инфузию бутирата, увеличивая концентрацию ГПП-2 в плазме.

В слизистой оболочке толстой кишки связывание витамина B3 и бутирата с рецептором GPCR109A в бактериальных антигенпрезентирующих клетках (APC) индуцирует программирование противовоспалительной экспрессии в APC толстой кишки, что, в свою очередь, индуцирует дифференцировку регуляторных Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-10 (IL-10), обладающий мощным противовоспалительным действием.

2. Эпигенетическая модификация хозяина.

Эпигеном описывает модификации генома, которые не влияют на последовательность ДНК, но приводят к изменению экспрессии генов. Эпигенетические модификации включают метилирование ДНК — модификацию гистонов, которая изменяет способ упаковки ДНК в хроматин.

Бутират часто описывают как ингибитор активности деацетилазы гистонов (HDAC), фермента, который участвует в ацетилировании гистонов и упаковке ДНК. Предыдущие исследования описывают накопление ацетилированных гистонов в раковых клетках, обработанных бутиратом.

Таким образом, эпигенетические эффекты воздействия бутирата сильно зависят от метаболизма глюкозы и должны учитываться при экстраполяции результатов, полученных на клеточных линиях рака кишечника, на нормальные клетки кишечника in vivo. Действительно, многие из описанных эффектов КЦЖК на эпителиальный барьер и целостность были выполнены in vitro с использованием раковых клеток или бессмертных линий кишечных клеток.

Роль КЦЖК в модификации гистонов тканей организма была окончательно продемонстрирована при кормлении стерильных мышей (GF) ацетатом, пропионатом и бутиратом. Эти КЦЖК усиливали ацетилирование гистонов H4 и H3 тканеспецифичным образом. Кроме того, это повторило большую часть наблюдаемых изменений в состояниях хроматина и генах, вызванных микробной колонизацией, хотя величина эффектов была меньше, чем в случае с традиционно колонизированными мышами.

Сигналы микробных метаболитов влияют на иммунное созревание, иммунный гомеостаз, энергетический метаболизм хозяина и поддержание целостности слизистой оболочки.

Онлайн обучение
Anti-Age медицине

Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах

Узнать подробнее

Краткие выводы

Было доказано, что метаболиты как продукты метаболической деятельности имеют основополагающее значение для правильного функционирования организмов, влияя на широкий спектр биологических процессов разнообразными и сложными способами. Метаболиты являются не только побочными продуктами, но также оказывают важное влияние на различные физиологические системы.
Первичные метаболиты необходимы для правильного роста. В частности, они выступают в качестве основных предшественников для синтеза многих биологических макромолекул, включая белки и нуклеиновые кислоты, которые жизненно важны для многочисленных клеточных процессов.
Вторичные метаболиты образуются вблизи стационарной фазы роста и не участвуют в росте, размножении, но участвуют в системе регуляции организма.
Метаболиты могут быть использованы в промышленности для разработки вакцин, антибиотиков, выделения химических веществ для органического синтеза и получения аминокислот.
Понимание функций метаболитов и их сложного взаимодействия с болезненными состояниями приобретает первостепенное значение как в исследованиях, ориентированных на болезни, так и в разработке диагностических инструментов.

Список использованной литературы

Acera A, Pereiro X, Abad-Garcia B, Rueda Y, Ruzafa N, Santiago C, Barbolla I, Duran JA, Ochoa B, Vecino E. A simple and reproducible method for quantification of human tear lipids with ultrahigh-performance liquid chromatography-mass spectrometry. Molecular Vision. 2019;25:934–948.
Aden K, Rehman A, Waschina S, Pan WH, Walker A, Lucio M, Nunez AM, Bharti R, Zimmerman J, Bethge J, Schulte B, Schulte D, Franke A, Nikolaus S, Schroeder JO, Vandeputte D, Raes J, Szymczak S, Waetzig GH, Rosenstiel P. Metabolic functions of gut microbes associate with efficacy of tumor necrosis factor antagonists in patients with inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2019;157:1279–1292.e11. doi: 10.1053/j.gastro.2019.07.025.
Alseekh S, Aharoni A, Brotman Y, Contrepois K, D'Auria J, Ewald J, Ewald CJ, Fraser PD, Giavalisco P, Hall RD, Heinemann M, Link H, Luo J, Neumann S, Nielsen J, Perez Souza L, Saito K, Sauer U, Schroeder FC, Fernie AR. Mass spectrometry-based metabolomics: a guide for annotation, quantification and best reporting practices. Nature Methods. 2021;18(7):747–756.
Aristizabal-Henao JJ, Jones CM, Lippa KA, Bowden JA. Nontargeted lipidomics of novel human plasma reference materials: Hypertriglyceridemic, diabetic, and African-American. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2020.