Болезнь Ниманна–Пика (тип C)

Болезнь Ниманна–Пика, или синдром Ниманна–Пика типа C (сокращенно – БНП-С) представляет собой редкую генетическую аномалию, при которой в клетках разных органов откладываются определенные вещества и повреждают их.

Течение  бывает очень разным и зависит от того, в каком возрасте появились первые симптомы. В одних случаях проявляется в первые месяцы жизни и заканчивается фатально. У других пациентов первые проявления возникают достаточно поздно и не всегда получается поставить правильный диагноз даже во взрослом возрасте. Чаще всего симптомы появляются в детстве, а ко второму или третьему десятилетию жизни возникают опасные осложнения.

Как и в случае с другими генетическими заболеваниями, этиотропного лечения не существует и носит симптоматический характер. Терапия помогает замедлить прогрессирование. Ее эффективность зависит от того, в каком возрасте появились симптомы и поставлен диагноз. 

Распространённость

По некоторым данным, БНП-С встречается у одного из 100–120 тысяч новорожденных (распространенность составляет 0,85 случая на 100 тысяч населения). Эксперты считают, что в реальности она выше, потому что не все случаи зарегистрированы. Из-за того, что возраст начала болезни и клиническая картина сильно варьируют, правильный диагноз часто устанавливают только спустя 5–6 лет и более, а иногда его так и не удается установить.

В России выявлением данного синдрома активно занимаются с 2008 года. В начале 2013 года было выявлено 11 пациентов, среди которых был один взрослый в возрасте 26 лет. 

Факторы, провоцирующие развитие патологии

Болезнь Ниманна–Пика это одно из более чем 50 заболеваний, известных как лизосомные болезни накопления (сфингомиелиноз). Лизосомы – это органеллы внутри клетки, напоминающие пузырьки, окруженные мембраной. Они содержат много ферментов и предназначены для того, чтобы клетка могла переваривать (расщеплять) разные молекулы. Если лизосомы работают неправильно, то определенные соединения накапливаются и нарушают их работу.

Чаще всего к сфингомиелиноз провоцируют поломки в двух генах:

• Изменения в гене NPC1 встречается в 95% случаев. Он кодирует белок, встроенный в мембраны лизосом и обеспечивающий перенос жиров, в том числе и холестерина. Известно, что к болезни способны приводить более видов 380 мутаций в NPC1. Если обнаружена одна из них, то диагностируют синдром Ниманна–Пика типа C1.

• Изменения в гене NPC2 встречается в 4% случаев. Данный ген также кодирует белок, участвующий во внутриклеточном переносе холестерина и липидов. Известно более 20 вариантов мутаций, связанных с данной патологией.

Ребенок получает дефектный ген от родителей. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному принципу. Для развития болезни необходимо, чтобы человек получил по одной копии «сломанного» гена от обоих родителей. Если присутствует только одна мутантная копия, то человек будет здоровым носителем. Если оба родителя носители, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%:

Симптомы

Примерно в 70% случаев первые симптомы болезни Ниманна–Пика возникают в возрасте от 3 до 7 лет. Реже болезнь впервые проявляется в 10–15 лет. Известны единичные случаи у новорожденных и у людей старше 50 лет.

Синдром  является мультисистемной болезнью, то есть страдают разные органы и системы. Ее течение может различаться даже у однояйцевых близнецов с одинаковыми генами. Например, один из них может заболеть тяжело в первые месяцы жизни, а второй – только в подростковом возрасте, и у него патология будет протекать в более легкой форме.

Все проявления сфингомиелиноза делят на висцеральные (со стороны внутренних органов), неврологические и психиатрические. Висцеральные проявления встречаются, если заболевание начинается рано. Человек может обратиться к неврологу спустя годы или даже десятки лет после того, как у него были нарушения со стороны внутренних органов.

Если болезнь начинается в возрасте до года, то у ребенка нарушается развитие речи, когнитивных способностей, замедляется психомоторное развитие. В старшем возрасте неврологические расстройства поначалу незаметны, усиливаются постепенно. Обычно всё начинается с того, что ребенок становится неуклюжим, у него снижается мышечный тонус, он периодически падает.

Возможные нарушения со стороны нервной системы:

• Мозжечковая атаксия: походка становится неуверенной и шаткой, нарушена координация движений, они несоразмерны.

• Дисфагия – расстройство глотания.

• Мышечная дистония – непроизвольные сокращения мышц, из-за которых человек совершает странные движения, принимает необычные позы.

• Катаплексия – приступы резкой слабости мышц во время сильных эмоций.

• Окуломоторные расстройства – нарушение движений глаз.

• Нейросенсорная тугоухость – нарушение слуха, вызванная поражением нервных клеток.

• Эпилептические приступы чаще всего отмечаются, если сфингомиелиноз начинается в детстве или подростковом возрасте.

• Периферическая нейропатия – поражение периферических нервов.

Психические расстройства также бывают разными:

• Психоз с симптомами, напоминающими проявления шизофрении, довольно часто (в 25%) случаев встречается у взрослых и подростков.

• Кататония – тяжелое расстройство, при котором отмечаются двигательные нарушения. Пациент впадает в ступор или становится возбужденным.

• Депрессивные и биполярные расстройства.

• Навязчивые действия и движения.

• У людей старше 30 лет нередко отмечаются проблемы с планированием, торможением, самоорганизацией, способностью к самокритике, переключению с одной мысли на другую.

Висцеральные проявления чаще всего касаются печени и селезенки:

• У новорожденных может возникать желтуха из-за застоя желчи. Обычно она проходит после 6–8 месяцев.

• Увеличение печени и селезенки также отмечается в раннем возрасте, сохраняется в течение длительного времени.

• Асцит – патологическое скопление жидкости в брюшной полости.

• Тяжелое нарушение функции печени – печеночная недостаточность. Иногда она может развиваться на первом году жизни и приводить к гибели.

Патогенез

Из-за нарушения функции белков, кодируемых генами NPC1 и NPC2, в клетках накапливается холестерин, сфингомиелин, гликосфинголипиды и другие липиды. Это приводит к повреждению тканей и появлению симптомов.

В первую очередь страдает головной мозг. Из-за накопления липидов в нейронах происходят структурные изменения, нарушается их функциях. Среди внутренних органов практически всегда в той или иной степени вовлечены печень и селезенка.

Классификация и стадии

В зависимости от времени начала, выделяют несколько форм, которые различаются по клиническому течению:

1. Неонатальная (перинатальная) форма развивается незадолго до или вскоре после рождения. Характерные проявления: скопление жидкости в брюшной полости (асцит), желтуха из-за застоя желчи, увеличение печени и селезенки, задержка роста и развития. Если в легких накапливаются клетки, содержащие липиды (их называют пенистыми из-за внешнего вида при изучении под микроскопом, а еще клетками Ниманна–Пика), то это может приводить к поражению дыхательной системы.

2. Ранняя инфантильная форма (начало – от 3 месяцев до 2 лет жизни) иногда проявляется только в виде увеличения печени и селезенки. Может длиться несколько лет без каких-либо других проявлений. К другим характерным симптомам относят задержку психомоторного развития, сниженный мышечный тонус, мозжечковую атаксию, которая нарастает со временем.

3. Поздняя инфантильная форма (2–6 лет) проявляется в виде нарастающей мозжечковой атаксии, проблемами с поведением, снижением интеллекта, нарушений речи, дистонии, катаплексии, эпилептических эпизодов. Весьма характерно нарушение способности двигать глазными яблоками вверх и вниз – вертикальный парез взора.

4. Ювенильная (юношеская) форма (6–15 лет) проявляется нарушением работы мозжечка. У таких пациентов обычно отмечаются проблемы с поведением, задержка психического и речевого развития, непроизвольные движения в разных мышцах (гиперкинезы), сниженный мышечный тонус, разные виды эпилептических приступов. Нарушение движений глазных яблок в вертикальной плоскости. Нередко первыми симптомами у ребенка становятся неуклюжесть, трудности во время письма и рисования.

5. Взрослая форма (после 15 лет) наблюдаются нарушения памяти, внимания, мышления, утрата прежних навыков, психических расстройств. У многих пациентов увеличены печень и селезенка, но симптомов нет, и это состояние выявляют только во время УЗИ. Также характерна атаксия, нарушение речи, глотания, сниженный мышечный тонус, гиперкинезы, эпилептические приступы.

Возможные осложнения

Выраженные поражения головного мозга и внутренних органов способны приводить к инвалидности и гибели. Последствия зависят от того, в каком возрасте началось заболевание, и насколько тяжело оно протекает.

Диагностика

Из-за многообразия симптомов заподозрить болезнь бывает непросто. Эта задача зачастую лежит на педиатрах. Врач должен внимательно оценить клиническую картину, расспросить родителей о том, были ли в семье случаи генетических патологий, необъяснимых мертворождений и внутриутробной гибели плода.

В случае подозрений, врач должен направить его к неврологу для осмотра, назначить обследование, чтобы оценить состояние печени и селезенки, психомоторное и речевое развитие.

Если после оценки анамнеза, жалоб и осмотра возникло подозрение на БНП-С, то обследование обычно начинают с исследования специфических биохимических маркеров в крови:

• холестан-3,5,6-триол – соединение, образующееся при окислении холестерина;

• лизосфингомиелин 509 (ЛСМ509).

Если результаты этих анализов указывают на БНП-С, проводят генетическое тестирование на мутации в NPC1 и NPC2, что помогает окончательно установить диагноз.

Чтобы оценить, насколько сильно пострадала нервная система и внутренние органы, назначают:

• биохимический анализ крови для оценки функции печени;

• МРТ головного мозга;

• электроэнцефалография (ЭЭГ);

• УЗИ брюшной полости – помогает обнаружить увеличение печени и селезенки.

Методы терапии

Терапия заключается в воздействии на механизмы заболевания, а также уменьшении симптомов и улучшении состояния пациента. С больным ребенком работает команда врачей, в которую входят педиатр, невролог, офтальмолог, пульмонолог, гастроэнтеролог и другие врачи-специалисты.

Единственный зарегистрированный на данный момент препарат для субстрат-редуцирующего лечения – миглустат (коммерческое название – Завеска, ZAVESCA). Исследования показали, что он уменьшает накопление гликосфинголипидов в клетках головного мозга, замедляет развитие неврологических расстройств и помогает продлевать жизнь больных. У большинства пациентов состояние улучшается или по крайней мере стабилизируется.

В России миглустат был одобрен в 2009 году. Его применяют у детей с рождения и у взрослых с БНП-С, если есть неврологические симптомы, которые нарастают со временем.

Симптоматическая терапия зависит от того, какие проявления болезни нарушают качество жизни и создают угрозу серьезных осложнений:

• Если сильно нарушено глотание, назначается специальная диета, кормления через зонд (трубку, введенную в желудок через нос) или наложение гастростомы (отверстия, соединяющего желудок с поверхностью кожи).

• При поражении легких проводят терапию антибиотиками.

• При сильном слюнотечении вводят ботулотоксин в слюнные железы.

• При патологической сонливости днем (нарколепсии) применяют препараты мелатонина, чтобы нормализовать циркадные ритмы.

• При синдроме обструктивного сонного апноэ используют устройства для создания положительного давления в дыхательных путях и другие методики.

• Неврологические и психические нарушения корректируют с помощью соответствующих лекарственных препаратов.

• При тяжелом нарушении функции печени может потребоваться ее трансплантация.

Чтобы повысить качество жизни, для больного составляют реабилитационную программу. Она может включать лечебную гимнастику, механотерапию, эрготерапию, массаж, различные виды физиопроцедур. С пациентом работают психологи, коррекционные педагоги.

Прогноз и профилактика

Прогноз при БНП-С сильно различается, в зависимости от возраста начала и тяжести течения. В целом патология постоянно прогрессирует и заканчивается фатально. Например, среди детей, у которых диагноз установлен в возрасте 2–6 лет, многие погибают в 7–12 лет. При молниеносном течении и тяжелом поражении печени ребенок погибает на первом году жизни.

Прогноз можно улучшить, если как можно раньше диагностировать заболевание и сразу начать лечение. Имеют значение и симптомы. Например, если развивается тяжелая эпилепсия, то прогноз будет плохим, а продолжительность жизни – короткой.

Профилактика заключается в  консультировании людей, у которых родился больной ребенок, или они сами прошли генетический тест и узнали, что являются носителями. Если такие люди планируют еще одного ребенка, то им рекомендуется проконсультироваться с клиническим генетиком. Он расскажет о рисках и о том, как их можно снизить. Если оба родителя здоровы, но являются носителями мутантного гена, то риск рождения больного ребенка составляет 25%.

БНП-С у будущего ребенка можно диагностировать во время беременности на 10–12 неделе с помощью биопсии хориона.

Выводы

• Болезнь Ниманна–Пика типа C – редкое заболевание, связанное с мутациями в генах NPC1 и NPC2.

• Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

• Из-за мутации в клетках накапливается холестерин и другие жировые молекулы (липиды), что приводит к поражению разных органов, в первую очередь головного мозга, печени и селезенки.

• Симптомы сфингомиелиноза очень многообразны. Проявления могут начинаться в любом возрасте, но чаще всего первые проявления возникают от 3 до 7 лет.

• Чем раньше началось заболевание, тем тяжелее протекает и хуже прогноз.

• Все нарушения при БНП-С делят на висцеральные (со стороны внутренних органов), неврологические и психические.

• Из-за многообразной симптоматики болезнь сложно своевременно выявить. При подозрении на сфингомиелиноз исследуют биохимические маркеры и тестирование на мутации в генах NPC1 и NPC2.

• Способов излечиться не существует. Единственный препарат, способный повлиять на течение заболевания – миглустат (ZAVESCA). Он замедляет нарастание неврологических симптомов, помогает улучшить или стабилизировать состояние.

• Чтобы улучшить самочувствие пациента и предотвратить тяжелые осложнения, проводят симптоматическую терапию, курсы реабилитационного лечения.

Источники

1. Болезнь Ниманна-Пика тип С / Клинические рекомендации.- 2019 https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/deystvuyushchie-klinicheskie-rekomendatsii/%D0%9D%D0%9F%D0%A1%D0%9A%D0%A0%202020.pdf

2.  Намазова-Баранова Л.С. Трудный диагноз. Болезнь Ниманна – Пика, тип С / Л.С.Намазова-Баранова, Геворкян А.К., Вашахмадзе В.Д. и др. // Медицинский совет.- 2015 https://remedium.ru/doctor/endocrinology/detail.php?view_result=Y&ID=65103

3. Demczko M. Болезнь Ниманна-Пика / M. Demczko // Справочник MSD.- 2024 ссылка

4.  МихайловаС.В. БОЛЕЗНЬ НИМАННА–ПИКА ТИП С. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ /  С.В. Михайлова, Е.Ю. Захарова, Т.М. Букина, Д.А. Савин, С.В. Пилия, А.С. Петрухин // Педиатрическая фармакология.- 2010 https://www.pedpharma.ru/jour/article/view/1096?locale=ru_RU

5. Porter F.D. Niemann Pick Disease Type C / F.D. Porter // NORD.- 2024 https://rarediseases.org/rare-diseases/niemann-pick-disease-type-c/

6.  Patterson M. Niemann-Pick Disease Type C / M. Patterson // National library of Medicine.- 2000 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1296/

7. Новиков П.В. Болезнь Ниманна – Пика типа C: диагностика, динамическое наблюдение и лечение больных в России / П.В. Новиков // Эффективная фармакотерапия. педиатрия.- 2013 https://umedp.ru/articles/bolezn_nimanna_pika_tipa_c_diagnostika_dinamicheskoe_nablyudenie_i_lechenie_bolnykh_v_rossii.html

8. Михайлова С.В. Болезнь Ниманна – Пика тип С: молекулярные механизмы патогенеза и подходы к лечению / С.В. Михайлова, Е.Ю. Захарова , Е.Б. Губиназ , Д.А. Саввин. Е.С. Ильина, С.В. Пилия и др. // ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Педиатрия.-  https://umedp.ru/articles/bolezn_nimanna_pika_tip_s_molekulyarnye_mekhanizmy_patogeneza_i_podkhody_k_lecheniyu.html

9. Bremova-Ertl T. Trial of N-Acetyl-l-Leucine in Niemann-Pick Disease Type C. / Bremova-Ertl T, Ramaswami U, Brands M, Foltan T, Gautschi M, Gissen P, Gowing F, Hahn A, Jones S, Kay R, Kolnikova M, Arash-Kaps L, Marquardt T, Mengel E, Park JH, Reichmannová S, Schneider SA, Sivananthan S, Walterfang M, Wibawa P, Strupp M, Martakis K. // N Engl J Med.- 2024 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38294974/

10. Lee D. Niemann-Pick Disease Type C (NPDC) by Mutation of NPC1 and NPC2: Aberrant Lysosomal Cholesterol Trafficking and Oxidative Stress. / Lee D, Hong JH. // Antioxidants (Basel).- 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38136141/

11. Las Heras M. Understanding the phenotypic variability in Niemann-Pick disease type C (NPC): a need for precision medicine. / Las Heras M, Szenfeld B, Ballout RA, Buratti E, Zanlungo S, Dardis A, Klein AD. // NPJ Genom Med.- 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37567876/