Аутоимунный гепатит: симптомы, причины, лечение

Чем раньше распознано заболевание и начата соответствующая терапия, тем лучше прогноз.

Что такое аутоиммунный гепатит, распространенность

Аутоиммунный гепатит – это заболевание печени, характеризующееся наличием сывороточных аутоантител и вызванное собственной иммунной системой организма, которая по ошибке атакует клетки печени, способствуя прогрессирующему воспалению органа.

При этом не существует определенного внешнего агента и не выявлено неправильного функционирования одного гена, определяющего данное заболевание. Его также не следует путать с формами гепатита, которые могут передаваться от человека к человеку, такими как вирусный гепатит А, В, С или Е, при котором присутствует специфический вирус, повреждающий клетки печени.

АИГ является редким заболеванием с распространенностью 16,9 на 100 000. Она варьируется по географическому градиенту с севера на юг. Так, в Северной Европе наблюдается более высокая распространенность, что можно объяснить ассоциацией с гаплотипом HLA A1-B8-DR3.

Заболевание может начаться в любом возрасте, но особенно часто оно встречается в возрасте от 10 до 30 и от 40 до 50 лет. Аутоиммунному гепатиту подвержены как мужчины, так и женщины, но наблюдается явное преобладание женщин в соотношении 4 к 1.

Когда он возникает в молодом возрасте, его симптомы более агрессивны и прогрессирует болезнь быстрее.

Семинары по антивозрастной медицине

Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей

Узнать подробнее

Классификация

В настоящее время идентификация различных аутоантител, присутствующих в сыворотке крови пациентов, позволяет выделить два основных типа АИГ.

Аутоиммунный гепатит 1 типа

Это наиболее распространенная форма аутоиммунного гепатита с позитивностью к антинуклеарным антителам (АНА) или антигладкомышечным антителам (АSМА), которая встречается в любом возрасте и примерно у половины больных сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (язвенный колит, тиреоидит, ревматоидный артрит).

Антиактиновые антитела присутствуют более чем в 85% случаев АИГ-1 со специфичностью 80%. Они также выявляются и при других патологиях: вирусных гепатитах, медикаментозных гепатитах, непеченочных аутоиммунных патологиях (конъюнктивитах, эндокринных заболеваниях).

Аутоиммунный гепатит 2 типа

Чаще встречается у молодых женщин с другими патологиями аутоиммунного характера и отличается позитивностью к микросомальным антителам печени-почек (LKM-1) или анти-CYP2D6.

Они присутствуют в 85% случаев АИГ-2, но также обнаруживаются в 5% случаев вирусного гепатита С. В 10% случаев антитела против LC-1 представляют собой единственный иммунологический маркер аутоиммунного гепатита 2 типа. Недавнее исследование показало, что пациенты с АИГ-2 с изолированными антителами против LC-1 имеют меньше сопутствующих аутоиммунных заболеваний. Их специфичность не идеальна, их можно обнаружить у 0,5% пациентов с инфекцией вируса С. При этом титры LKM-1 и LC1- варьируются в зависимости от стадии заболевания и применяемого лечения.

Причины

Хотя однозначного ответа не существует, ученые выделяют несколько вероятных причин развития аутоиммунного гепатита.

Генетические факторы

Исследования показали, что генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии АИГ. Было отмечено, что заболевание чаще встречается у людей с семейным анамнезом аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или системная красная волчанка.

Согласно наблюдениям ученых, заболевание имеет более высокую распространенность среди определенных этнических групп населения, что также указывает на генетическую основу.

Хотя семейный анамнез встречается редко, заболевание нередко выявляется у близнецов и родственников первой и второй степени родства. Кроме того, у близких родственников, как правило, наблюдаются аномальные уровни иммуноглобулинов (47% случаев), аутоантител (42%) и гипергаммаглобулинемии (34%).

Один из наиболее важных генетических результатов при аутоиммунном гепатите связан с аллелями главного комплекса гистосовместимости (MHC). MHC, особенно HLA-DRB1, тесно связан с восприимчивостью к АИГ. Исследования показали, что определенные аллели HLA-DRB1, такие как DRB103 и DRB104, повышают риск развития заболевания. Эти аллели участвуют в презентации антигенов Т-клеткам и играют ключевую роль в регуляции иммунного ответа.

Помимо MHC, было идентифицировано несколько других генов, способствующих восприимчивости к АИГ. Такие гены, как PTPN22, CTLA4 и FOXP3, участвуют в регуляции иммунного ответа и иммунной толерантности. Генетические варианты этих генов могут предрасполагать человека к неадекватному иммунному ответу, приводящему к АИГ.

Факторы окружающей среды

Хотя генетика играет важную роль, считается, что факторы окружающей среды также оказывают влияние на развитие АИГ. Некоторые из них могут вызвать аутоиммунный ответ у генетически предрасположенных людей. Возможные триггеры окружающей среды включают вирусные инфекции, такие как вирус гепатита С или COVID-19, некоторые лекарства и другие факторы.

Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит (ЛИ АИГ), — редкое, но важное явление, о котором следует знать, поскольку оно может вызвать серьезные симптомы аутоиммунного гепатита у ранее здоровых людей. Лекарства, ассоциированные с ЛИ АИГ, классифицируются на препараты с определенной ассоциацией (например, миноциклин, нитрофурантоин, инфликсимаб), вероятной ассоциацией (например, диклофенак, аторвастатин, розувастатин, этанерцепт) и возможной ассоциацией, как в случае с сорафенибом, противоопухолевым средством, согласно некоторым зарегистрированным случаям.

Некоторые из лекарств, определенно связанных с ЛИ АИГ, включают:

Миноциклин. Это антибиотик, обычно используемый для лечения бактериальных инфекций. Есть наблюдения, что длительное применение миноциклина может вызвать у некоторых пациентов ЛИ АИГ.
Нитрофурантоин — антибиотик, используемый для лечения инфекций мочевыводящих путей. Как и в случае с миноциклином, было замечено, что его длительное применение может вызвать аутоиммунный гепатит у некоторых людей.

Важно отметить, что не у всех пациентов, принимающих эти лекарства, развивается ЛИ АИГ, и точная причина, по которой некоторые люди восприимчивы, а другие нет, еще не до конца понятна, но считается, что это связано с аномальным иммунным ответом. Было высказано предположение, что эти препараты могут действовать как гаптены — вещества, которые связываются с белками организма и провоцируют иммунный ответ.

Гормональные факторы

Было замечено, что АИГ поражает женщин чаще, чем мужчин, что позволяет предположить возможную роль гормональных факторов в заболевании. Было высказано предположение, что половые гормоны, такие как эстроген, могут влиять на иммунный ответ и способствовать развитию АИГ. Однако чтобы полностью понять эту взаимосвязь, необходимы дополнительные исследования.

Эстрогены, женские половые гормоны, привлекли внимание в исследованиях аутоиммунных заболеваний из-за заметной распространенности этих состояний у женщин репродуктивного возраста. Было замечено, что эстрогены могут оказывать как провоспалительное, так и противовоспалительное действие на иммунную систему.

С одной стороны, было показано, что эстрогены увеличивают выработку провоспалительных цитокинов и способствуют активации иммунных клеток, что может усугубить аутоиммунные заболевания. С другой стороны, эстрогены могут также оказывать защитное действие, улучшая иммунный ответ на инфекции и уменьшая воспаление в определенных контекстах.

Пролактин, гормон, вырабатываемый передней долей гипофиза, также связан с аутоиммунными заболеваниями. Было обнаружено, что его высокие уровни связаны с повышенной восприимчивостью к системной красной волчанке и рассеянному склерозу. Пролактин может влиять на иммунную функцию, стимулируя выработку антител и способствуя воспалению.

Связь между заболеваниями щитовидной железы и печени

Между щитовидной железой и печенью существует сложная взаимосвязь. Печень играет важную физиологическую роль в активации и инактивации гормонов щитовидной железы, их транспорте и метаболизме. А гормоны щитовидной железы, в свою очередь, влияют на активность гепатоцитов и печеночный метаболизм. Нарушения уровня ферментов печени в сыворотке крови, наблюдаемые при гипотиреозе, могут быть связаны с изменением липидного обмена, стеатозом печени или миопатией, вызванной гипотиреозом. Тяжелый гипотиреоз может иметь биохимические и клинические особенности, такие как гипераммониемия и асцит, которые имитируют симптомы печеночной недостаточности.

Функциональные пробы печени также часто отклоняются от нормы при гипертиреозе из-за окислительного стресса, холестаза или повышенной активности остеобластов. Гепатотоксичность, связанная с применением антитиреоидных препаратов, является редким явлением и, вероятно, связана главным образом с идиосинкразическим механизмом, варьирующимся от легкого гепатоцеллюлярного повреждения до печеночной недостаточности. Поражение печени, вызванное пропилтиоурацилом, обычно более серьезное, чем повреждение печени, вызванное метамизолом. С другой стороны, аномалии щитовидной железы могут быть обнаружены при заболеваниях печени, таких как хронический гепатит С, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома и холангиокарцинома.

В частности, аутоиммунные заболевания щитовидной железы чаще всего обнаруживаются у пациентов с вирусом гепатита С. Такие люди, особенно при наличии аутоиммунитета щитовидной железы, подвергаются риску развития гипотиреоза или, реже, тиреотоксикоза во время и после лечения интерфероном альфа.

Влияние стресса на иммунную систему

Хронический стресс может оказать пагубное воздействие на иммунитет. Система реакции на стресс, известная как ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН), высвобождает такие гормоны, как кортизол. Вырабатываемый в избытке из-за хронического стресса, он может оказывать подавляющее воздействие на иммунную систему, ослабляя нормальный иммунный ответ организма. Это может сделать организм более восприимчивым к инфекциям и, в случае аутоиммунных заболеваний, может усугубить аномальный иммунный ответ, который характеризует эти состояния.

Существуют исследования, которые показали, что хронический стресс может вызывать обострения или ухудшать симптомы аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Кроме того, было замечено, что стресс может влиять на экспрессию генов, связанных с воспалением и аутоиммунитетом.

Считается, что стресс может влиять на аутоиммунные заболевания посредством нескольких механизмов. Помимо воздействия на иммунную систему, хронический стресс также может изменить проницаемость кишечника, что может способствовать активации аутоиммунных реакций. Кроме того, стресс может привести к изменениям в микробиоме кишечника, что связано с некоторыми аутоиммунными заболеваниями.

Исследование, проведенное на Тайване доктором Тянь-Вэй Сюй и его сотрудниками из различных психиатрических больниц города Тайбэй, в которое вошли 5273 пациента с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), а также контрольная группа, подобранная в соотношении 1:4, позволило осуществлять наблюдение за субъектами в течение как минимум 10 лет или до смерти.

Исследованные аутоиммунные заболевания включали тиреоидит, волчанку, ревматический артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром Шегрена, дерматомиозит и полимиозит. У пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством риск развития любого аутоиммунного заболевания был в 2,26 раза выше, чем у контрольной группы.

Что касается конкретных аутоиммунных заболеваний, у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством риск тиреоидита повышался в 2,70 раза, риск волчанки — в 2,95 раза и синдрома Шегрена — в 6,32 раза. Кроме того, тяжесть посттравматического стрессового расстройства была связана с риском аутоиммунных заболеваний дозозависимым образом. То есть, пациенты с большей потребностью в помощи в психиатрических клиниках были связаны с повышенным риском любого аутоиммунного заболевания в 8,23 раза, чем контрольная группа.

Симптомы

Симптомы аутоиммунного гепатита могут быть самыми разными, легкими или тяжелыми, как на начальной, так и на более поздних стадиях заболевания, и могут проявляться постепенно или очень стремительно.

Самые распространенные из них:

усталость;
зуд;
потеря аппетита;
тошнота и/или рвота;
боль в животе или тяжесть в верхней правой части живота;
диффузная боль в суставах;
сухость во рту;
сбой менструального цикла у женщин.

При запущенных формах заболевания появляются типичные симптомы и признаки цирроза печени, общие для всех форм хронического поражения печени:

Аномалии мелких капилляров кожи (кожные ангиомы).
Изменение цвета кожи и глаз (желтуха).
Отек лодыжек и стоп.
Скопление жидкости в брюшной полости (асцит).
Желудочно-кишечное кровотечение, вызванное разрывом вен пищевода.
Спутанность сознания и замедление двигательной активности (портосистемная энцефалопатия), вызванные накоплением отходов, циркулирующих в крови.
Состояние недоедания.

Иногда вместе с АИГ могут присутствовать и другие патологии с их проявлениями, например, некоторые аутоиммунные заболевания (целиакия, заболевания щитовидной железы, ревматоидный артрит и т. д.), а также остеопороз.

Возможные осложнения

Если его не лечить должным образом, аутоиммунный гепатит может привести к циррозу печени и вызвать необратимое рубцевание органа. В этом случае здоровая ткань полностью заменяется рубцовой, вызывая печеночную недостаточность и очень тяжелые осложнения, такие как варикозное расширение вен пищевода, асцит, гепаторенальный синдром, печеночную недостаточность и даже рак печени.

Когда приток крови к печени блокируется, она будет искать альтернативные пути. В норме она начнет циркулировать по венам пищевода, которые не готовы транспортировать такой большой объем крови. В результате вены расширяются и развивается варикозное расширение вен пищевода. Со временем они могут разорваться и вызвать кровотечение с летальным исходом.

Асцит, еще одно из наиболее частых осложнений цирроза печени, представляет собой скопление большого количества жидкости в брюшной полости, вызывающее дискомфорт и затрудняющее дыхание пациента.

Значительные проблемы с печенью могут повлиять на функционирование почек, вызывая гепаторенальный синдром. А если повреждение клеток печени очень существенное, это может привести к печеночной недостаточности. В этом случае орган утратит способность выполнять свои функции, в связи с чем может потребоваться трансплантация.

По статистике, у 40% больных через 10 лет наблюдения выявляется цирроз печени. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы тоже существует, но оценивается как низкий.

Диагностика

Заболевание диагностируется по совокупности неспецифических клинических признаков, таких как астения (85% случаев), желтуха различной выраженности (80%), гепатомегалия (80%) или гепаталгия (50%).

Примерно в 30% случаев форма проявления острая и может имитировать картину вирусного гепатита. В других случаях начало более “смазанное”, и болезнь не распознается до очень поздней стадии. В половине случаев могут быть отмечены такие проявления, не связанные с заболеваниями печени, как артралгия, дистиреоз или инсулинозависимый диабет.

В целом диагноз аутоиммунного гепатита основывается на клиническом анамнезе пациента, физическом осмотре, анализах крови, радиологических исследованиях и биопсии печени.

Примерный список необходимых исследований:

анализы крови с функциональными пробами печени (трансаминаза, гаммаГТ, щелочная фосфатаза, билирубин), определение специфических иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM, электрофорез белков сыворотки;
анализы крови с тестами на аутоиммунитет (аутоантитела), в частности, выявление АNА (антиядерные антитела), АSМА (антитела к гладкой мышце), LKM (антитела к печеночно-почечным микросомальным антителам);
биопсия печени, при которой выявляют типичные гистологические признаки аутоиммунного гепатита, определяют стадию воспаления печени и количественно определяют наличие фиброза.
УЗИ верхней части живота.

Как правило, наблюдается печеночный цитолиз с высоким уровнем трансаминаз (в 5–10 раз выше нормального значения) и поликлональная гипергаммаглобулинемия (2–3 г/дл) с преобладанием IgG. Повышение уровня щелочной фосфатазы выявляют у 80% больных: примерно в 2 раза превышают норму у 33% больных и более чем в 4 раза превышают норму в 10% случаев.

Также доктор может запросить:

КТ брюшной полости с контрастом;
магнитно-резонансную томографию брюшной полости с контрастным веществом или без него;
другие расширенные анализы крови, позволяющие оценить состояние других органов.

Лечение

Целью лечения является сдерживание развития заболевания и снижение вероятности последующих рецидивов, чтобы избежать цирроза печени и его осложнений.

Лечение необходимо также в случаях, если:

заболевание протекает в молниеносной форме, что требует неотложной медицинской помощи;
подострый гепатит с уровнем трансаминаз в 5–10 раз выше нормы и уровнем гамма-глобулинов в 2 раза выше нормы;
наблюдается гистологическое повреждение от умеренной до тяжелой степени (определяется по степени воспалительного повреждения и некроза).

Если не лечить АИГ, вероятность смертности может быть выше 80%, особенно у пациентов с уровнем трансаминаз, превышающим нормальное значение более чем в 5 раз, и уровнем IgG, превышающим нормальное значение более чем в 2 раза.

Среди факторов негативного прогноза - молодой возраст, наличие антител к LKM-1, высокий уровень билирубина и значительная гистологическая активность.

Терапевтические методы

Терапия кортикостероидами отдельно или в сочетании с азатиоприном эффективна при лечении АИГ. Более 80% пациентов после этого иммуносупрессивного лечения имеют полный ответ, хотя и с наличием побочных эффектов, которые могут быть весьма значительными. Комбинация преднизолона и азатиоприна предпочтительна, поскольку она снижает частоту побочных эффектов.

На начальном этапе терапия кортикостероидами в сочетании с азатиоприном является лечением выбора. Цель этой двойной терапии - быстрое снижение дозы кортикостероидов после достижения нормализации уровня трансаминаз. Дозу снижают поэтапно по 5 мг каждые 2 недели, когда уровень трансаминаз ниже нормы более чем в два раза.

Кандидатами на двойную терапию являются женщины в постменопаузе, пациенты с остеопорозом или остеомаляцией, а также люди с ожирением, диабетом или высоким кровяным давлением. Кандидатами на монотерапию кортикостероидами являются пациенты с цитопенией, а также беременные.

Снижение доз кортикостероидов проводят последовательными этапами - от 5 до 15 мг кортикостероидов в день. Такое лечение необходимо продолжать в течение нескольких лет (в среднем от 5 до 10 ). Прекращение приема кортикостероидов может привести к рецидиву, что происходит примерно в 50% случаев.

В конце лечения необходимо провести контрольную биопсию для оценки гистологического улучшения. Если оно не наблюдается, следует обсудить продолжение иммуносупрессивной терапии.

Применяемые препараты фактически снижают активность иммунной системы, ответственной за воспалительный процесс. Большинство пациентов оптимально реагируют на них, а когда этого не происходит, используются другие варианты терапии.

ВАЖНО: 20% пациентов не отвечают на лечение, и отсутствие терапевтического эффекта обычно наблюдается в первые 3 месяца. Другие альтернативы должны быть предложены после того, как испробовано увеличение доз кортикостероидов и азатиоприна.

В качестве лечения второй линии можно использовать другие иммунодепрессанты, такие как 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролимус и мофетила микофенолат (ММФ). Он оказался очень эффективным с точки зрения биологических и гистологических реакций у пациентов, у которых возник рецидив после комбинации кортикостероидов и азатиоприна.

Трансплантация печени

Пересадка печени в настоящее время показана в случаях молниеносного гепатита, резистентного к лечению высокими дозами кортикостероидов, или в случаях цирроза печени, сопровождающегося тяжелыми осложнениями.

Аутоиммунный гепатит составляет примерно 5% показаний к трансплантации при циррозе печени. Выживаемость после трансплантации - в среднем 80% через 2 года. Заболевание может рецидивировать (до 40% случаев). Этому рецидиву, который может проявляться в различных формах (иногда в тяжелых), будет способствовать, например, недостаточная иммуносупрессия.

Онлайн обучение
Anti-Age медицине

Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах

Узнать подробнее

Краткие выводы

Аутоиммунный гепатит — это хроническое заболевание печени, которое включает в себя сложное взаимодействие генетических, экологических, иммунологических и, возможно, гормональных факторов.
Выявление причинных факторов АИГ имеет важное значение для разработки методов ранней диагностики и эффективного лечения. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы улучшить понимание этого заболевания и повысить качество жизни пациентов с данным диагнозом.
Хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять взаимосвязь между стрессом и аутоиммунными заболеваниями, появляется все больше доказательств того, что хронический стресс может играть роль в возникновении и обострении этих состояний. Основные механизмы еще не до конца изучены, но связь между стрессом и иммунной системой открывает интересную область для будущих исследований. Учитывая важность стресса для общего состояния здоровья, эффективное управление стрессом может быть полезным для людей с аутоиммунными заболеваниями в рамках комплексного подхода к лечению.

Список использованной литературы

Silva J, Brito BS, Silva INN, Nóbrega VG, da Silva MCSM, Gomes HDN, Fortes FM, Pimentel AM, Mota J, Almeida N, Surlo VC, Lyra A, Rocha R, Santana GO. Frequency of Hepatobiliary Manifestations and Concomitant Liver Disease in Inflammatory Bowel Disease Patients. Biomed Res Int. 2019;2019:7604939.
Palle SK, Naik KB, McCracken CE, Kolachala VL, Romero R, Gupta NA. Racial disparities in presentation and outcomes of paediatric autoimmune hepatitis. Liver Int. 2019 May;39(5).
Agbim U, Asrani SK. Non-invasive assessment of liver fibrosis and prognosis: an update on serum and elastography markers. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 Apr;13(4).
Doycheva I, Watt KD, Gulamhusein AF. Autoimmune hepatitis: Current and future therapeutic options. Liver Int. 2019 Jun;39(6).
Puustinen L, Barner-Rasmussen N, Pukkala E, Färkkilä M. Incidence, prevalence, and causes of death of patients with autoimmune hepatitis: A nationwide register-based cohort study in Finland. Dig Liver Dis. 2019 Sep;51(9).
Wehrman A, Waisbourd-Zinman O, Shah A, Hilmara D, Lin H, Rand EB. Steroid Free Treatment of Autoimmune Hepatitis in Selected Children. J Pediatr. 2019 Apr.
Pape S, Gevers TJG, Belias M, Mustafajev IF, Vrolijk JM, van Hoek B, Bouma G, van Nieuwkerk CMJ, Hartl J, Schramm C, Lohse AW, Taubert R, Jaeckel E, Manns MP, Papp M, Stickel F, Heneghan MA, Drenth JPH. Predniso(lo)ne Dosage and Chance of Remission in Patients With Autoimmune Hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Sep;17(10).