Цикл Кребса. Что это такое и как работает

Цикл Кребса или цикл лимонной кислоты —  цепь биохимических реакций, протекающих во всех живых клетках. В этом цикле задействована  лимонная кислота (цитрат), которая с целью получения восстановительных эквивалентов превращается в другие органические кислоты.

Открытие цикла лимонной кислоты

Цикл лимонной кислоты был описан биохимиком Хансом Адольфом Кребсом в 1937 году и поэтому также называется циклом Кребса. С помощью различных экспериментов ученый выяснил, какие промежуточные продукты образуются при окислении пирувата и что это должен быть циклический процесс. 

Его наблюдения были основаны на исследованиях биохимика Альберта Сент-Дьёрдьи.

Значение

Цикл лимонной кислоты является «узлом» метаболической системы. Его наиболее важной функцией является производство НАДН для дыхательной цепи. Водород, связанный с НАДН, окисляется до воды в митохондриальной мембране молекулярным кислородом. Энергия, выделяющаяся при этом, используется для синтеза АТФ. Этот процесс, также известный как окислительное фосфорилирование, является наиболее эффективным процессом производства АТФ.

Цикл Кребса или цикл лимонной кислоты является конечным путем окисления глюкозы, жиров и аминокислот.

• Многие животные зависят от питательных веществ, отличных от глюкозы, в качестве источника энергии.

• Аминокислоты (продукт метаболизма белков) дезаминируются и превращаются в пируват и другие промежуточные продукты цикла Кребса. Они входят в цикл и метаболизируются, т.е. аланин превращается в пируват, глутамат в α-кетоглутарат, аспартат в оксалоацетат при дезаминировании

• Жирные кислоты подвергаются β-окислению с образованием ацетил-КоА, который вступает в цикл Кребса.

• Это основной источник продукции АТФ в клетках. После полного окисления питательных веществ образуется большое количество энергии.

• Он играет важную роль в глюконеогенезе, липогенезе и взаимопревращении аминокислот.

• Многие промежуточные соединения используются в синтезе аминокислот, нуклеотидов, цитохромов и хлорофиллов и др.

• Витамины играют важную роль в цикле лимонной кислоты. Рибофлавин, ниацин, тиамин и пантотеновая кислота в составе кофакторов различных ферментов (ФАД, НАД) и кофермента А.

• Регуляция цикла Кребса зависит от поступления НАД+ и использования АТФ в физико-химических процессах.

• Генетические дефекты ферментов цикла Кребса связаны с повреждением нервной системы.

• Поскольку большинство биологических процессов в значительной степени происходят в печени, повреждение клеток печени имеет множество последствий. Гипераммониемия возникает при заболеваниях печени и приводит к судорогам и коме. Это связано со снижением образования АТФ в результате вывода α-кетоглутарата и образования глутамата, который образует глутамин.

Цикл лимонной кислоты — это цикл, лежащий в основе метаболизма, который связан с дыхательной цепью у всех организмов, потребляющих кислород. Встречается в митохондриях эукариот и в цитоплазме прокариот. Он является частью клеточного дыхания и у аэробных организмов предшествует собственно процессам окисления в дыхательной цепи. 

Цикл лимонной кислоты является третьим из четырех этапов катаболизма углеводов (расщепление богатых энергией углеродосодержащих соединений). Это происходит после гликолиза и окислительного декарбоксилирования и непосредственно перед дыхательной цепью.

Подсчитано, что более 90% энергии, получаемой с пищей, является результатом цикла Кребса. 

Семинары по антивозрастной медицине

Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей

Узнать подробнее

Функции цикла Кребса

Цикл лимонной кислоты выполняет несколько важных функций:

• Прямое производство энергии. Она производится во время цикла в форме ГТФ (гуанозинтрифосфат). Он структурно очень похож на АТФ (аденозинтрифосфат) — соединение для хранения энергии в нашем организме.

• Непрямая генерация энергии. Этот процесс служит для получения определенных окислителей, также известных как молекулы-носители электронов. К ним относятся молекулы НАД+ и ФАД . Они способны принимать и транспортировать электроны. В цикле лимонной кислоты на эти переносчики передаются электроны, освобождающиеся при окислении определенных молекул. В конце концов они отдают свои электроны нижестоящему метаболическому пути — дыхательной цепи. Это позволяет производить полезную энергию в форме АТФ.

• Предоставление молекул. Во время цикла лимонной кислоты образуются  так называемые промежуточные продукты. Другие молекулы, такие как аминокислоты и нуклеотиды, могут быть образованы из них в процессе биосинтеза.

Как видите, цикл лимонной кислоты представляет собой как анаболический, так и катаболический метаболический путь. 

Ферменты цикла лимонной кислоты

В цикле лимонной кислоты участвуют следующие ферменты :

• цитратсинтаза;

• аконитаза;

• изоцитратдегидрогеназа;

• кетоглутаратдегидрогеназа;

• сукцинил-КоА-синтаза;

• сукцинатдегидрогеназа;

• фумараза;

• малатдегидрогеназа.

Этот цикл трикарбоновых кислот Кребса  относится к серии химических реакций, которые соответствуют клеточному дыханию во всех аэробных клетках и происходят в митохондриях.

Этапы цикла лимонной кислоты

Цикл лимонной кислоты представляет собой круговой метаболический путь. Он состоит из 8 отдельных реакций, которые катализируются специфическими ферментами и необходимы для выработки энергии и получения промежуточных продуктов для синтеза важных биомолекул.

У эукариот цикл лимонной кислоты протекает в митохондриях, а у прокариот — в цитоплазме.

Отправной точкой является двухуглеродная молекула ацетил-КоА. Он вводится в цикл и там окисляется с образованием двух молекул углекислого газа (СО 2 ). Затем мы выдыхаем газообразный углекислый газ через легкие.

Один цикл дает три молекулы НАД и по одной молекуле ФАД 2 и ГТФ. Молекулы-переносчики электронов (НАД и ФАД 2 ) затем переносятся на внутреннюю митохондриальную мембрану. Здесь происходит окончательное окисление, то есть дыхательная цепь, которая следует за циклом лимонной кислоты.

Опишем поэтапно все 8 реакций цикла Кребса:

• Шаг 1: оксалоацетат (C4) + ацетил-КоА (C2) -> цитрат (C6). Образуется соединение, состоящее из 6 атомов углерода, цитрат (= соль лимонной кислоты). На следующем этапе группа ОН переносится от цитрата к соседнему атому углерода. Поэтому цитрат перегруппировывается в изоцитрат с помощью фермента аконитазы.

• Шаг 2: Цитрат (C6) -> Изоцитрат (C6). Оба соединения имеют одинаковые атомы, просто они расположены по-разному (= изомеры ). В результате изоцитрат окисляется, т.е. испускает электроны. Электроны переносятся на переносчик электронов НАД + . Это создает молекулу НАДH. Кроме того, на этом этапе отщепляется молекула CO 2.

• Шаг 3: изоцитрат (C6) -> α-кетоглутарат (C5). Это то, что известно как декарбоксилирование. В нем участвует фермент под названием изоцитратдегидрогеназа.

• Шаг 4. На следующем этапе реакции происходит дальнейшее окисление и удаление СО 2 . Вновь образуется молекула НАДH. Кроме того, мультиферментный комплекс переносит группу кофермента А на образовавшуюся молекулу. Образуется сукцинил-КоА, который представляет собой молекулу, которая, как и ацетил-КоА, содержит связь с очень высокой энергией.

• Шаг 5. Затем сукцинил-КоА снова отщепляется от кофермента А с помощью фермента, называемого сукцинил-КоА-синтетазой. Это высвобождает энергию в виде ГТФ. Затем ГТФ превращается в АТФ. Полученная молекула называется сукцинатом.

• Шаг 6: сукцинат теперь окисляется до фумарата на следующей стадии реакции. Высвобождающиеся при этом электроны и протоны водорода передаются окислителю ФАД. Это создает молекулу FADH Фумарат также используется для создания различных аминокислот, таких как тирозин и фенилаланин.

• Шаг 7. На следующем этапе фермент фумараза заставляет молекулу воды связываться с двойной связью фумарата. В этой реакции гидратации образуется малат (анион яблочной кислоты).

• Шаг 8. Затем ОН-группа малата окисляется до карбонильной группы малатдегидрогеназой на последней стадии реакции. Образуется молекула оксалоацетата. Также образуется молекула НАДН. Оксалоацетат теперь может снова реагировать с ацетил-КоА с образованием цитрата и снова проходить цикл.

Можно разделить цикл Кребса на две фазы. Первая половина отвечает за распад углеродного скелета в виде элиминации углекислого газа (катаболический). Вторая половина служит для восстановления (анаболический) акцепторной молекулы (оксалоацетат). 

Краткие выводы

• Цикл Кребса представляет собой метаболический процесс, происходящий в клетках для выработки энергии. Этот цикл происходит в цитоплазме клеток и необходим для клеточного дыхания.

• Цикл Кребса начинается с поступления в цикл ацетил-КоА, соединения, образующегося в результате углеводного, липидного и белкового метаболизма. Ацетил-КоА соединяется с оксалоацетатом с образованием цитрата. В ходе ряда химических реакций цитрат расщепляется на CO2 и воду, высвобождая энергию в виде АТФ.

• Во время цикла Кребса образуется несколько важных промежуточных соединений, включая цитрат, изоцитрат, α-кетоглутаровую кислоту и янтарную кислоту. Эти соединения важны не только для производства энергии, но и для биосинтеза аминокислот и жирных кислот.

• Цикл Кребса также важен для контроля гомеостаза организма. Например, когда организму требуется дополнительная энергия, увеличивается выработка ацетил-КоА, что увеличивает скорость цикла Кребса.

• Таким образом, цикл Кребса является важным метаболическим процессом для производства энергии в клетках. Это происходит в цитоплазме и использует соединения, образующиеся в результате метаболизма углеводов, липидов и белков. Помимо производства энергии, цикл Кребса также важен для биосинтеза различных соединений и для контроля гомеостаза в организме.

Онлайн обучение
Anti-Age медицине

Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах

Узнать подробнее

Список использованной литературы

1. Cavalcanti JH, Esteves-Ferreira AA, Quinhones CG, Pereira-Lima IA, Nunes-Nesi A, Fernie AR, Araújo WL. Evolution and functional implications of the tricarboxylic acid cycle as revealed by phylogenetic analysis. Genome Biol Evol. 2014 Oct 01;6(10):2830-48. [PMC free article] [PubMed]

2. Sousa JS, D'Imprima E, Vonck J. Mitochondrial Respiratory Chain Complexes. Subcell Biochem. 2018;87:167-227. [PubMed]

3. Spydevold S, Davis EJ, Bremer J. Replenishment and depletion of citric acid cycle intermediates in skeletal muscle. Indication of pyruvate carboxylation. Eur J Biochem. 1976 Dec;71(1):155-65. [PubMed]

4. Haddad A, Mohiuddin SS. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL): May 8, 2022. Biochemistry, Citric Acid Cycle. [PubMed]

5. Wiegand G, Remington SJ. Citrate synthase: structure, control, and mechanism. Annu Rev Biophys Biophys Chem. 1986;15:97-117. [PubMed]