Синдром Криглера–Найяра

Некоторые заболевания встречаются настолько редко, что не каждый врач сталкивается с ними за всё время своей практики. При этом такие болезни могут быть очень опасны и представлять серьезную угрозу для жизни. Чаще всего такие редкие патологии связаны с поломками в определенных генах. Одна из них – болезнь Криглера–Найяра (врожденная негемолитическая неконъюгированная гипербилирубинемия).

Определение

Синдром Криглера–Найяра – это способная представлять угрозу для жизни генетическая болезнь, характеризуется поражением печени и повышением в крови содержания свободного (непрямого) билирубина – токсичного продукта разрушения гемоглобина эритроцитов.

Заболевание получило свое название по фамилиям американских педиатров Джона Криглера и Виктора Найяра, впервые описавших данную патологию в 1952 г. Встречается синдром крайне редко: от 0,6 до 1 случая на 1 миллион новорожденных. О нем важно знать любому врачу-педиатру и неонатологу, потому что он опасен для жизни.

Причины

Болезнь возникает из-за мутаций в гене под названием UGT1A1. Он кодирует структуру белка-фермента билирубин-уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (билирубин-UGT). В норме этот фермент присутствует в клетках печени и нужен для того, чтобы обезвреживать и выводить из организма билирубин.

В результате мутаций уровень фермента снижается либо он перестает вырабатываться совсем.

Наследуется по аутосомно-рецессивному принципу. Каждый ген в каждой клетке организма человека представлен двумя копиями. Чтобы развилось заболевание, ребенок должен получить обе дефектные копии UGT1A1 – от отца и матери. Если у человека одна копия гена сломана, а вторая работает нормально, то он – здоровый носитель. Риск рождения больного ребенка у двух таких носителей составляет 25%.

Патогенез

Эритроциты в крови человека живут в среднем 120 дней. После этого они разрушаются, и находящийся в них гемоглобин превращается в билирубин – весьма токсичное соединение. Это так называемый неконъюгированный, или непрямой, билирубин. Если его концентрация в крови повышается, то он начинает оседать в коже и внутренних органах, это приводит к желтухе и поражению головного мозга.

В норме непрямой билирубин обезвреживается в печени, и для этого как раз нужен фермент билирубин-UGT. Он катализирует реакцию между непрямым билирубином и глюкуроновой кислотой, в результате чего образуется менее токсичный и растворимый в воде конъюгированный, или прямой билирубин. В дальнейшем он вместе с желчью выводится в кишечник.

Если из-за мутации в гене фермент не работает должным образом, то токсичный непрямой билирубин не обезвреживается и накапливается в организме.

В норме билирубин присутствует в крови, но в небольших концентрациях, и 99% его количества связано с белками-альбуминами. Такие комплексы не могут попадать из кровотока в головной мозг – они не проходят через гематоэнцефалический барьер. Непрямой билирубин при синдроме Криглера–Найяра с легкостью его преодолевает и взаимодействует с нервной тканью.

Классификация и стадии развития синдрома

В зависимости от того, насколько тяжело протекает заболевание (а это зависит от характера генетических дефектов), выделяют две формы:

• I тип – самый тяжелый. Фермент билирубин-UGT отсутствует совсем, или его активность минимальная, то есть практически нулевая. Чаще всего к этому приводят грубые изменения в гене UGT1A1. В итоге клетки синтезируют сильно измененный фермент, который совсем не может выполнять свои функции. Симптомы появляются практически сразу после рождения, протекает тяжело, приводит к опасным осложнениям со стороны нервной системы. Если не лечить, больной ребенок погибает на первом году жизни.

• II тип – более легкий, потому что активность фермента билирубин-UGT снижена, но не утрачена совсем. Причиной становятся точечные мутации. В двух копиях гена могут присутствовать разные виды поломок – это называется компаунд-гетерозиготностью. Данная форма заболевания начинается позже, когда ребенку уже несколько месяцев или несколько лет. У многих детей до конца полового созревания вообще не возникает никаких неврологических расстройств. Тяжелые поражения мозга встречаются редко.

Симптомы синдрома Криглера–Найяра

Симптомы при I типе можно заметить уже в течение нескольких часов после того, как ребенок появился на свет. Уровень билирубина у новорожденных сильно повышается, наблюдается классическая желтуха: кожа и белки глаз приобретают желтый оттенок. Эти проявления сохраняются дольше трех недель.

Самое опасное последствие такого состояния – это накопление большого количества токсичного вещества в мозге. Развивается ядерная желтуха, или билирубиновая энцефалопатия. Билирубин повреждает нервные клетки, и это приводит к различным расстройствам, в том числе опасным для жизни.

Со стороны нервной системы возможны проявления:

• судороги;

• опистотонус – судорожное напряжение мышц, из-за которого у ребенка выгибается спина, он запрокидывает голову;

• атетоз – медленные извивающиеся движения в мышцах рук, ног, лица;

• нистагм – непроизвольные ритмичные движения глазами;

• замедление психомоторного и умственного развития;

• отсутствие некоторых рефлексов, которые должны быть у маленьких детей;

• рвота;

• летаргия – крайне выраженная заторможенность, усталость, сонливость, истощение (кажется, что у ребенка совсем нет энергии);

• пронзительный крик;

• вялое сосание груди, ребенок плохо ест;

• гипотония – пониженный тонус мышц;

• неуклюжесть и плохая мелкая моторика – если ядерная желтуха развивается в более старшем возрасте;

• снижение и потеря слуха;

• высокая температура тела.

В конечном счете очередной приступ ядерной желтухи способен привести к поражению мозга, несовместимому с жизнью.

Обычно при синдроме Криглера–Найяра I типа ядерная желтуха возникает уже в младенчестве. Но в редких случаях встречаются исключения, когда признаки поражения мозга появляются в позднем детстве или ближе к взрослому возрасту.

Тип II протекает намного легче. Желтуха возникает, только когда организм и печень испытывают стресс:

• при вирусных инфекциях и других заболеваниях;

• при длительном голодании;

• во время наркоза;

• при приеме лекарственных препаратов, влияющих на функцию печени;

• во время интенсивных физических нагрузок;

• после употребления алкоголя;

• после длительного пребывания на солнце;

• после употребления копченого, жареного, острого, газировки.

Если такие стрессовые воздействия повторяются регулярно, то может возникнуть ядерная желтуха. На практике это бывает редко. 

Стадии заболевания

Когда в крови повышается уровень непрямого билирубина, сначала возникает просто желтуха. 

Если концентрация токсичного соединения продолжает расти и достигает больших значений, то возникает ядерная желтуха. Необезвреженный билирубин накапливается в мозге и поражает его. У маленького ребенка данное состояние может протекать в три стадии:

1. Ранняя стадия. Оттенок кожи ярко-желтый. Ребенок становится вялым и сонливым, у него ухудшается аппетит, снижается мышечный тонус.

2. Промежуточная стадия. Ребенок вялый, но при этом легко возбудимый, пронзительно кричит, тонус его мышц может быть сниженным или повышенным. Возможен опистотонус (выгибание туловища), лихорадка.

3. Стадия тяжелых нарушений. Происходит необратимое повреждение мозга. Малыш плохо сосет грудь, он беспокоен, пронзительно кричит или очень вялый. На этой стадии возникают судороги, летаргия, кома, может произойти гибель.

Возможные осложнения

Главное осложнение заболевания – хроническая билирубиновая энцефалопатия, или ядерная желтуха. При этом состоянии билирубин накапливается в ткани головного мозга и приводит к ее необратимым повреждениям. Рано или поздно нарушения могут стать настолько тяжелыми, что будут несовместимы с жизнью, и больной во время очередного криза гипербилирубинемии погибнет.

Ядерная желтуха способна вызвать стойкие неврологические расстройства, такие как церебральный паралич, нарушение слуха, зрения, умственная отсталость и др.

Эти осложнения наиболее характерны для I типа заболевания. При II типе они встречаются редко, но риск также есть. Единственный способ предотвратить ядерную желтуху – как можно раньше диагностировать болезнь и сразу начать лечение.

Другие возможные осложнения:

• Хроническая желтуха: уровень билирубина постепенно повышается и всё сильнее, и он откладывается в разных органах.

• Желчнокаменная болезнь может быть диагностирована в старшем возрасте.

• Цирроз печени развивается в течение длительного времени. Механизмы его возникновения до конца не изучены.

Методы диагностики и лечения синдрома Криглера–Найяра

У 60–70% детей после появления на свет возникает временная физиологическая желтуха новорожденных. Ее симптомы появляются на 3–4 день жизни и проходят через 1–2 недели. Подозрение на заболевание возникает, если желтуха долго не проходит, возникла позже, чем обычно, усиливается со временем. Если есть неврологические симптомы, то они также могут подсказать врачу диагноз. В таких случаях доктор расспрашивает родителей о случаях генетических заболеваний в семье и назначает обследование.

Диагностировать патологию помогают:

• Анализы крови и мочи. В них обнаруживают повышенный уровень непрямого билирубина. При синдроме I типа его уровень в крови составляет от 20 до 25 мг/дл (или более 200 мкмоль/л), а в тяжелых случаях достигает 50 мг/дл. При II типе уровень непрямого билирубина в крови обычно менее 20 мг/дл (или менее 200 мкмоль/л). При этом уровень прямого билирубина сильно снижен.

• Исследование желчи. В настоящее время применяется реже, потому что есть современная генетическая диагностика. При I типе синдрома конъюгированного (обезвреженного) билирубина в желчи нет совсем, а при II типе его немного.

• Проба с фенобарбиталом. Этот лекарственный препарат помогает снизить уровень билирубина в крови только при II типе заболевания.

• Генетическое тестирование. Мутации UGT1A1 проявляют себя в печени, но присутствуют во всех клетках организма. Поэтому для анализа можно использовать любые ткани – удобнее всего кровь или соскобы со слизистой оболочки рта.

Лечение зависит от типа заболевания. Наиболее радикальные меры нужны при I типе:

• Фототерапия – интенсивная, как правило, в ежедневном режиме. На организм воздействуют светом синего цвета. Это приводит к тому, что билирубин разрушается и превращается в безвредные соединения, которые легко выводятся из организма. Фототерапия в раннем возрасте действует достаточно быстро и эффективно, предотвращает поздние осложнения. Но у детей старшего возраста она работает хуже из-за более толстой кожи, ее меньшей площади по отношению к размерам тела и более интенсивной пигментации, – за счет этого свету сложнее проникать в кровь и разрушать билирубин.

• Трансплантация печени – единственный эффективный метод, позволяющий добиться излечения у пациентов с синдромом Криглера–Найяра I типа. В донорском органе фермент работает нормально, печень утилизирует билирубин, и его уровень в крови снижается.

• Плазмаферез – процедура, которая помогает быстро снизить уровень билирубина в крови при гипербилирубинемическом кризе. 

При синдроме Криглера–Найяра II типа эффективно лечение фенобарбиталом. Этот препарат помогает активировать те количества фермента билирубин-UGT, которые есть, и снизить уровень билирубина в среднем на 25%. Такое лечение используют при желтухе, влияющей на качество жизни.

Эффективным методом лечения могла бы стать генная терапия. Идея в том, чтобы ввести в клетки организма человека нормальный ген UGT1A1 и заставить его правильно работать. Разработки в этом направлении ведутся. Возможно, в обозримом будущем уже появятся результаты клинических испытаний.

Прогноз и профилактика

Прогноз при I типе заболевания неблагоприятный, эта форма заболевания нуждается в агрессивном немедленном лечении. Если развилась ядерная желтуха, то нарушения становятся необратимыми. При II типе прогноз для жизни благоприятный. 

Если мужчина и женщина, планирующие ребенка, знают, что являются носителями мутантных генов, или у них ранее уже родился больной ребенок, то им нужно проконсультироваться с клиническим генетиком.

Выявить риск у будущего ребенка во время беременности помогает неинвазивное пренатальное тестирование (нужно уточнять, входит ли это заболевание в конкретный НИПТ). Биопсию хориона и амниоцентез проводят только при весомых показаниях.

Выводы

• Синдром Криглера–Найяра – очень редкое, но опасное для жизни генетическое заболевание.

• Патология возникает из-за поломки в гене UGT1A1. Он кодирует белок-фермент, необходимый для обезвреживания в печени билирубина – токсичного продукта разрушения гемоглобина эритроцитов.

• Повышенный уровень билирубина приводит к желтухе, а при очень высокой концентрации – к поражению головного мозга, так называемой ядерной желтухе.

• Существуют две формы заболевания. При I типе фермент не работает вообще, симптомы заболевания возникают рано, они тяжелые, и без лечения прогноз неблагоприятный. При типе II фермента меньше чем нужно. Симптомы выражены не сильно, желтуха возникает только при стрессе для организма. Часто эта форма болезни протекает бессимптомно.

• Чтобы диагностировать заболевание, определяют уровень билирубина в крови, проводят генетические тесты.

• Наиболее агрессивное лечение требуется при I типе синдрома. Оно может включать фототерапию, плазмаферез, трансплантацию печени.

• При II типе усилить работу фермента помогает фенобарбитал. Его назначают, если желтуха влияет на качество жизни.

• Профилактика заболевания включает консультацию клинического генетика при планировании беременности (если есть подозрение, что будущие родители – носители дефектных генов), существуют методы пренатальной (до рождения ребенка, во время беременности) диагностики.

Список литературы:

1. Bhandari J. Crigler-Najjar Syndrome / J. Bhandari; P. K. Thada; M. Shah; D. Yadav // National library of medicine.- 2024 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562171/

2. Springer S. C. Kernicterus /  S. C. Springer, T. Rosenkrantz //Medscape.-2024 https://emedicine.medscape.com/article/975276-overview

3. Ильченко Л.Ю. НАСЛЕДСТВЕННАЯ НЕКОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ (СОЧЕТАНИЕ СИНДРОМА КРИГЛЕРА-НАЙЯРА II ТИПА И СИНДРОМА ЖИЛЬБЕРА) / Л.Ю. Ильченко, И.Г. Федоров, Г.Г. Тотолян и др. // Гепатология и гастроэнтерология.- 2021 https://cyberleninka.ru/article/n/nasledstvennaya-nekonyugirovannaya-giperbilirubinemiya-sochetanie-sindroma-kriglera-nayyara-ii-tipa-i-sindroma-zhilbera

4. Bhandari J. Crigler-Najjar Syndrome. / Bhandari J, Thada PK, Shah M, Yadav D. //  In: StatPearls [Internet].- 2024 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32965842/

5. D'Antiga L. Gene Therapy in Patients with the Crigler-Najjar Syndrome. / D'Antiga L, Beuers U, Ronzitti G, Brunetti-Pierri N, Baumann U, Di Giorgio A, Aronson S. et all. // N Engl J Med.- 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37585628/

6. Sambati V. Therapeutic Options for Crigler-Najjar Syndrome: A Scoping Review. / Sambati V, Laudisio S, Motta M, Esposito S. // Int J Mol Sci.- 2024 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39456788/

7. Junge N. Mild Crigler-Najjar Syndrome with Progressive Liver Disease-A Multicenter Retrospective Cohort Study. / Junge N, Hentschel H, Krebs-Schmitt D, Stalke A, Pfister ED, Hartleben B, Claßen M, Querfurt A, Münch V, Bufler P, Oh J, Grabhorn E. // Children (Basel).- 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37761392/