Нарушения в дыхательной цепи

Функциональное значение дыхательной цепи митохондрий

Дыхательная цепь митохондрий (MRC) является ключевым преобразователем энергии в эукариотических клетках. Четыре комплекса дыхательной цепи взаимодействуют в переносе электронов, полученных в результате различных метаболических путей, к молекулярному кислороду, тем самым создавая электрохимический градиент на внутренней митохондриальной мембране, который обеспечивает синтез АТФ. 

Этот транспорт электронов основан на мобильных переносчиках электронов, которые функционально соединяют комплексы. Хотя отдельные комплексы могут действовать независимо, как правило, они организованы в большие совокупности, называемые респираторными суперкомплексами. 

Дыхательная цепь митохондрий

Как наиболее универсальная форма химической энергии в клетках, АТФ синтезируется в больших количествах за счет активности митохондрий. Биохимические реакции, многие из которых происходят в цитоплазме, превращают углеводы и липиды в митохондриальный ацетил-КоА. Этот центральный метаболит обрабатывается в митохондриальном матриксе посредством цикла трикарбоновых кислот (TCA). Электроны, образующиеся в результате этих реакций, передаются обычно четырем мультибелковым комплексам (CI-CIV) цепи переноса электронов. В процессе, называемом окислительным фосфорилированием (OXPHOS), электроны транспортируются через дыхательную цепь митохондрий (MRC), где они, наконец, восстанавливают молекулярный кислород с образованием воды. Энергия этой реакции преобразуется в электрохимический градиент на внутренней мембране митохондрий. 

На следующем этапе протоны перетекают из митохондриального межмембранного пространства (IMS) обратно в матрикс, питая АТФ-синтазу (CV), которая конденсирует АДФ и фосфат с образованием АТФ.

Несмотря на детальное понимание фундаментальных структурных и каталитических свойств отдельных комплексов MRC, доступное с прошлого века, их общая структурная организация и физиологические ее последствия широко пересматривались в течение последних 20 лет и до сих пор обсуждаются. 

Изначально были предложены две противоположные модели функциональной связи комплексов, а именно модели «твердого состояния» и «жидкого состояния». Твердотельная модель постулирует, что все компоненты MRC образуют единую единицу, которая может катализировать весь процесс митохондриального дыхания. 

Напротив, модель жидкого состояния предполагает, что отдельные комплексы находятся во внутренней митохондриальной мембране (IMM) независимо. Модель жидкого состояния получила обширную экспериментальную поддержку, главным образом благодаря наблюдению, что отдельные комплексы MRC могут быть очищены в активных формах и что небольшие мобильные переносчики электронов свободно диффундируют и находятся в большом стехиометрическом избытке по сравнению с комплексами MRC. 

Однако твердотельная модель получила новое экспериментальное подтверждение. Так, было продемонстрировано, что комплексы MRC образуют супрамолекулярные сборки, называемые суперкомплексами дыхательной цепи (Cruciat et al, 2000; Schägger & Pfeiffer, 2000). Было показано, что суперкомплексы существуют у разных видов: от бактерий до растений, грибов и животных. 

При этом, несмотря на более чем два десятилетия исследований, физиологические функции суперкомплексов остаются предметом дискуссий. 

Заболевания, возникающие  из-за нарушений в дыхательной цепи 

Митохондриальные респираторные заболевания (MRD) представляют собой группу редких и неизлечимых заболеваний, характеризующихся недостаточным уровнем АТФ из-за нарушения окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Система OXPHOS, встроенная во внутреннюю мембрану митохондрий, отвечает за выработку АТФ при переносе электронов через серию из четырех дыхательных комплексов OXPHOS.

В настоящее время терапевтическое лечение недоступно для таких пациентов, что приводит к значительной инвалидизации и плохому прогнозу. У пациентов наблюдается совокупность сложных неврологических и мультисистемных фенотипических симптомов. 

Отличительной чертой этих заболеваний является их высокая вариабельность среди пациентов. Следовательно, постановка точного диагноза остается сложным, инвазивным и трудоемким процессом из-за ограниченной чувствительности, специфичности и надежности существующих сывороточных биомаркеров, используемых в клинических условиях. 

Недавние исследования на мышах в сочетании с исследованиями на пациентах привели к идентификации фактора роста фибробластов 21 (FGF-21) как многообещающего сывороточного биомаркера. Благодаря своей высокой специфичности и чувствительности FGF-21 является многообещающим инструментом диагностики митохондриальных респираторных заболеваний, влияющих на мышцы Он может быть полезным диагностическим инструментом первой линии вместо инвазивной биопсии мышц, выполняемой в настоящее время в клинических условиях. 

Обнаружение дополнительных диагностических биомаркеров имеет решающее значение для установления точного диагноза, учитывая высокую клиническую гетерогенность этих митохондриальных респираторных заболеваний. В конечном счете, эти новые биомаркеры могут сыграть важную роль в мониторинге прогрессирования этих заболеваний и эффективности новых терапевтических вмешательств.

Пациенты с MRD имеют наследственные мутации, которые картируются в их митохондриальном или ядерном геноме, тем самым нарушая активность OXPHOS и продукцию АТФ.  В настоящее время для этих пациентов не существует вариантов лечения, позволяющих смягчить недостаточность АТФ, что приводит к значительной инвалидности, плохому прогнозу и преждевременной смерти. Данные заболевания  могут проявляться в любом возрасте, от периода новорожденности до взрослого возраста, с различной степенью тяжести.

У большинства пациентов с MRD наблюдаются гетерогенные клинические симптомы, затрагивающие несколько органов с высокой потребностью в энергии, таких как центральная нервная система (ЦНС), периферические нервы, скелетные и сердечные мышцы, почки и эндокринные органы. 

У них наблюдаются симптомы различной интенсивности, которые делятся на две клинические группы: 

• центральные нейродегенеративные фенотипы, включая энцефалопатию, инсультоподобные эпизоды, мигрень, судороги, атаксию и деменцию;

• периферические нейрональные и мышечные фенотипы, такие как миопатия, кардиомиопатия, периферическая невропатия, нейросенсорная глухота и атрофия зрительного нерва.

Митохондрия считается больной или дисфункциональной, если ее мутантные мтДНК превышают определенный порог (от 60 до 90%), что приводит к недостаточному уровню АТФ. Таким образом, степень гетероплазмии влияет на тяжесть фенотипа заболевания, а также на гетерогенность клинических симптомов. 

Лучше всего это иллюстрируется синдромом MELAS (митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами), которое обусловлено наследуемой по материнской линии заменой A на G в положении 3243 митохондриального гена tRNALeu(UUR), известной как Мутация A3243G MELAS.

Это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание имеет раннее начало гетерогенных клинических симптомов, которые включают энцефалопатию, судороги, инсультоподобные эпизоды и хронический лактоацидоз. Среди братьев и сестер часто наблюдается высокая клиническая вариабельность. Кроме того, мутация MELAS может вызывать кардиомиопатию или миопатию в некоторых семьях, а в других — потерю слуха и диабет.

Семинары по антивозрастной медицине

Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей

Узнать подробнее

Диагностика

Установление точного диагноза MRD  часто является сложной, трудоемкой и дорогостоящей задачей, отчасти из-за отсутствия чувствительных и специфичных биомаркеров. 

В случае единственного синдромного фенотипа с известными причинными генами, такого как наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON), секвенирование ДНК легко подтверждает его клинический диагноз, поскольку первичные мутации митохондриальной ДНК LHON ответственны примерно за 95% случаев LHON, непосредственно влияя на ферментативную структуру. активность системы OXPHOS и, как следствие, уровни АТФ.

Некоторые традиционные биомаркеры метаболитов, такие как лактат, пируват, аминокислоты и креатин, регулярно измеряются в плазме и/или спинномозговой жидкости (СМЖ) и обеспечивают минимально инвазивную оценку у пациентов с подозрением на MRD. Из-за их ограниченной специфичности, чувствительности и постоянства измененные уровни указывают только на конкретное заболевание, связанное с нарушением в дыхательной цепи.

Уровни лактата не всегда повышены в крови или спинномозговой жидкости таких пациентов. Например, у пациентов с диагнозом LHON, болезни Ли, синдрома Кернса-Сейра и дефицита комплекса I уровень лактата нормальный, в то время как у большинства пациентов с синдромом MELAS наблюдаются повышенные уровни лактата в крови и спинномозговой жидкости.

В частности, высокие уровни лактата часто встречаются у пациентов с нейродегенеративными MRD, такими как синдромы MELAS, MERFF (миоклонусная эпилепсия с разорванными красными волокнами) и MDS (синдром истощения митохондриальной ДНК). Поскольку повышенный уровень лактата также наблюдается при несвязанных патологиях, таких как инфекции центральной нервной системы, судороги и инсульт, лактат сам по себе не является специфическим и надежным биомаркером для окончательного установления диагноза.

Пируват — еще один метаболит плазмы, включенный в профиль биохимической диагностики. Тот факт, что уровни пирувата подвержены неточным измерениям из-за нестабильности и чувствительности к неадекватному сбору образцов, снижает его надежность как диагностического биомаркера. Наконец, измерение соотношения лактата к пирувату (Л:П) в крови или спинномозговой жидкости дает ценную диагностическую информацию только при MRD, поражающих центральную нервную систему, учитывая повышенные уровни лактата в крови и/или спинномозговой жидкости.

У пациентов с MRD  также сообщалось о повышенных уровнях аминокислот в крови или спинномозговой жидкости, таких как аланин, глицин и пролин, в результате дефекта системы OXPHOS и последующих изменений в окислительно-восстановительной сигнатуре НАДН:НАД+. Однако их чувствительность и специфичность остаются неопределенными. 

Поскольку ни один из метаболитных биомаркеров, используемых в настоящее время в клинических условиях, не является надежным, специфичным и диагностическим, существует острая необходимость в обнаружении сывороточных биомаркеров для окончательной диагностики у пациентов с подозрением на MRD. 

В целом, использование новых биомаркеров продвинет область митохондриальной медицины вперед и ускорит открытие новых терапевтических стратегий.

Онлайн обучение
Anti-Age медицине

Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах

Узнать подробнее

Краткие выводы

• Результатом нарушений в дыхательной цепи митохондрий становятся неизлечимые прогрессирующие дегенеративные заболевания с полиорганными системными проявлениями.

• Дыхательная цепь митохондрий (MRC) является ключевым преобразователем энергии в эукариотических клетках.

• Несмотря на детальное понимание фундаментальных структурных и каталитических свойств отдельных комплексов MRC, их общая структурная организация до сих пор обсуждается. 

• Митохондриальные респираторные заболевания (MRD) представляют собой группу редких и неизлечимых заболеваний, характеризующихся недостаточным уровнем АТФ из-за нарушения окислительного фосфорилирования (OXPHOS). 

• В настоящее время терапевтическое лечение недоступно для таких пациентов, что приводит к значительной инвалидизации и плохому прогнозу. 

• Установление точного диагноза MRD  часто является сложной, трудоемкой и дорогостоящей задачей, отчасти из-за отсутствия чувствительных и специфичных биомаркеров. 

Список использованной литературы

1. Smeitink J, Heuvel L, DiMauro S. The genetics and pathology of oxidative phosphorylation. Nat Rev Genet. 2001;2:342–352.

2. Niizuma K, Endo H, Chan PH. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction as determinants of ischemic neuronal death and survival. J Neurochem. 2009;109:133–138. 

3. Colin J, Gaumer S, Guenal I, et al. Mitochondria, Bcl-2 family proteins and apoptosomes: of worms, flies and men. Front Biosci. 2009;14:4127–4137. 

4. Wang X, Su B, Zheng L, et al. The role of abnormal mitochondrial dynamics in the pathogenesis of Alzheimer's disease. J Neurochem. 2009;109:153–159. 

5. Pandolfo M, Pastore A. The pathogenesis of Friedreich ataxia and the structure and function of frataxin. J Neurol. 2009;256:9–17. 

6. Meis L, Arruda AP, Costa RM, et al. Identification of a Ca2+-ATPase in brown adipose tissue mitochondria: regulation of thermogenesis by ATP and Ca2+ J Biol Chem. 2006;281:16384–16390. 

7. Nakada K, Inoue K, Hayashi JI. Mito-mice: animal models for mitochondrial. DNA-based diseases. 2001;12:459–465.