Что такое глюкуронизация и глюкуроновая кислота

Знаете ли вы, что около 40–70% клинически используемых лекарств выводятся посредством глюкуронизации? Как устроен этот процесс, разберемся в данной статье.

Что такое глюкуроновая кислота 

Глюкуроновая кислота принадлежит к семейству уроновых кислот, составляющих растительный пектин, и содержится, прежде всего, во фруктах. Глюкуроновая кислота необходима для синтеза витамина С. Она содержится в гепарине, используемом для лечения тромбозов и тяжелых кровотечений, и в гиалуроновой кислоте, которая оказывает действие на соединительные ткани и особенно на хрящевые части.

Глюкуроновая кислота вырабатывается в печени. Было доказано, что ежедневное использование рецептурных и безрецептурных лекарств уменьшает запасы глюкуроновой кислоты в организме.

Функция глюкуроновой кислоты

Глюкуроновая кислота связывает токсины и делает их более растворимыми в воде, поэтому они легче выводятся с мочой. Она также связывается с гормонами и высвобождает их по всему организму. Глюкуроновая кислота способствует выработке аскорбиновой кислоты .

Применение

Глюкуроновую кислоту иногда используют при лечении рака простаты. Было доказано, что она регулирует уровень тестостерона и способствует выведению химических веществ из организма, поэтому считается, что данная кислота помогает в лечении рака. Добавки глюкуроновой кислоты рекомендуются мужчинам, подверженным риску рака простаты, в качестве профилактической меры.

Что такое глюкуронизация?

Глюкуронизация — это реакция 2 фазы детоксикации, которая действует как путь выведения многих лекарств, эндогенных веществ (вырабатываемых организмом), таких как гормоны, нейротрансмиттеры, эстрогены, токсины плесени и токсины, вызывающие рак.

В процессе глюкуронизации часть глюкуроновой кислоты переносится в токсины, что делает их:

• менее токсичными;

• более водорастворимыми;

• легко транспортируемыми;

• легко удаляющимися через мочу.

Процесс глюкуронизации происходит в печени, а соединение УДФ-глюкуроновой кислоты или уридиндифосфатглюкуроновой кислоты является промежуточным продуктом, образующимся в печени. Глюкуронидация осуществляется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазой или UGT.

Важность глюкуронизации

Основная роль любого пути детоксикации заключается в нейтрализации всякого соединения или молекулы, которые могут нанести вред организму. Когда токсины не выводятся эффективно, они накапливаются в организме, вызывая повреждение тканей и органов и вызывая такие заболевания, как рак.

Глюкуронизация является важным путем детоксикации при выведении большого количества лекарств, гормонов, желчных кислот, гидроксистероидов, нникотина и других эндогенных и ксенобиотических (не вырабатываемых организмом, но обнаруженных в нем) токсичных соединений.

Где происходит глюкуронизация?

UGT или ферменты глюкуронизации можно найти по всему организму. Хотя  в основном они находятся в печени, их также можно обнаружить в таких органах, как почки, мозг, поджелудочная железа, плацента и кишечник.

Поскольку печень является основным органом детоксикации, здесь метаболизируется (или распадается на более мелкие компоненты) большинство клинически используемых лекарственных средств, эндогенных и ксенобиотических соединений.

Из многих  UGT, имеющихся в организме, некоторые ферменты обнаруживаются в предстательной железе и отвечают за контроль местной выработки тестостерона. Кроме того, некоторые UGT расположены в груди, где они инактивируют эстроген и предотвращают длительное воздействие эстрогена на клетки молочной железы.

UGT, присутствующие в мозге, защищают местные ткани от вредных и токсичных химикатов.

Что такое UGT

UGT представляют собой ферменты детоксикации II фазы, которые активно участвуют в глюкуронизации различных лекарственных препаратов и эндогенных соединений. У человека идентифицировано 19 функциональных UGT, которые сгруппированы в четыре семейства — UGT1, UGT2, включая подсемейства UGT2A и UGT2B, UGT3 и UGT8.

Эти UGT существуют во многих формах, которые влияют на функционирование фермента и его метаболический эффект. Две формы, представляющие особый интерес, относятся к генам UGT1A6 и UGT1A1.

• UGT1A6. 

UGT1A6 или UDP-глюкуронилтрансфераза 1A6 участвует в метаболизме салициловой кислоты посредством процесса глюкуронизации. Салициловая кислота содержится в таких продуктах, как брокколи, цветная капуста, редис, шпинат, кабачки и пасленовые растения, такие как баклажаны и перец. Две вариации (или однонуклеотидные полиморфизмы — SNP) этого гена — rs2070959 и rs178637831.

Лица, имеющие два аллеля мутировавшего гена rs2070959, имеют более высокую метаболическую активность, чем лица с диким типом (наиболее часто встречающийся аллель в популяции). И наоборот, люди, имеющие аллель дикого типа, имеют более низкую метаболическую активность. Благодаря этому они с большей вероятностью дольше сохраняют активный побочный продукт аспирина в своем организме.

Ген UGT1A6 играет роль в глюкуронидации метаболитов антрациклина, используемого при лечении рака. Аллель Т варианта (типа) rs178637831 содержит изменение, приводящее к выработке другой аминокислоты, что влияет на функционирование фермента. Этот тип также обозначается как гаплотип UGT1A6*4, и было показано, что он снижает глюкуронизацию на 30-100%. Следовательно, наличие этого типа указывает на нарушение метаболизма лекарств. В результате этого происходит накопление активных форм кислорода и токсичных метаболитов алкоголя (или побочных продуктов), которые связаны с повышенной кардиотоксичностью.

• UGT1А1.

Этот ген вырабатывает фермент билирубин-уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазу, который метаболизирует билирубин (образующийся при разрушении эритроцитов). UGT1A1 — единственный ген, который глюкуронизирует билирубин. Фермент превращает токсичную форму билирубина в нетоксичную форму.

Многие формы гена UGT1A1 связаны с такими состояниями, как синдром Криглера-Найяра, синдром Гилберта, преходящая семейная неонатальная гипербилирубинемия и т. д. Некоторыми существенными формами этого гена являются UGT1A1*28 и *6.

*6, *28 и т. д. являются звездчатыми аллелями. Звездчатые аллели используются для обозначения различных гаплотипов. Гаплотип — это группа изменений генов, которые наследуются вместе.

• UGT1А1*28.

Этот гаплотип связан с нейтропенией, диареей и другими побочными эффектами при приеме иринотекана (противоракового препарата, используемого для лечения рака толстой и прямой кишки). Поэтому, по данным FDA США, лицам, имеющим *28/*28, должна быть назначена более низкая начальная доза препарата. Кроме того, у лиц с этим генотипом повышен риск нейтропении при приеме иринотекана, чем у лиц с другими генотипами.

Несколько исследований также связали тип *28 с диареей во время лечения иринотеканом. Например, исследование 2010 года показало, что у людей с генотипом *28/*28, которым давали средние (150-250 мг/м2) и высокие (≥ 250 мг/м2) дозы иринотекана, наблюдалась тяжелая диарея.

• UGT1А1*6.

Гаплотип *6 также связан с нейтропенией и диареей при приеме препарата иринотекан. Этот аллель также был связан с гипербилирубинемией (состоянием, характеризующимся избытком билирубина в крови) при приеме индинавира (антиретровирусного препарата, используемого для лечения ВИЧ).  В одном из исследований люди, имеющие хотя бы один аллель *6, подвергались повышенному риску тяжелой токсичности билирубина.

Вещества, которые подвергаются глюкуронизации

К веществам, которые глюкуронизируются, относятся:

• Токсичные вещества из продуктов питания и окружающей среды

• Канцерогены (вещества, вызывающие рак), такие как полициклические ароматические углеводороды (бензопирен и т. д.), содержатся в сигаретном дыме, древесном дыме, а также в копченых  или приготовленных на гриле продуктах.

• BPA (бисфенол-А) — это токсин, присутствующий в пластике и вызывающий такие заболевания, как рак молочной железы.

• Гетероциклические амины, которые содержатся в обработанном мясе.

• Грибковые токсины.

• Эндогенные вещества (гормоны, желчные кислоты, нейротрансмиттеры).

• Эстроген.

• Андрогены, включая тестостерон.

• Тироксин Т3 и Т4.

• Билирубин.

• Желчные кислоты.

• Дофамин и серотонин.

• Витамины.

• Жирорастворимые витамины.

Как усилить глюкуронизацию

Факторами, повышающими глюкуронизацию, являются:

• Употребление крестоцветных овощей.

Крестоцветные овощи (такие как брокколи, брюссельская капуста, цветная капуста и т. д.) богаты соединением сульфорафаном. 

Исследования показали, что сульфорафан усиливает глюкуронидацию PhIP, токсичного канцерогенного агента, содержащегося в приготовленном мясе. Хотя PhIP увеличивает риск колоректального рака, употребление овощей семейства крестоцветных снижает этот риск.

• Употребление кресс-салата.

Исследования показали, что кресс-салат богат фенилизотиоцианатом, который предотвращает рак всех типов. Также считается, что он стимулирует глюкуронизацию.

• Употребление цитрусовых.

В исследовании, проведенном на некурящих, потребление цитрусовых повышало активность фермента UGT1A1 на 30% у женщин с двумя копиями типа *28 (этот тип связан с низкой активностью UGT1A1 и синдромом Гилберта).

Также среди продуктов и веществ, повышающих глюкуронизацию:

• соя;

• зеленый чай;

• одуванчик;

• кофе;

• розмарин;

• дубильная кислота;

• кумарин (содержится в таких растениях, как корица, ваниль и т. д.);

• куркумин.

Краткие выводы

• Глюкуронизация является важным путем детоксикации фазы II для выведения лекарств, эндогенных и ксенобиотических веществ.

• Этот процесс катализируется UGT или ферментами уридиндифосфата.

• Во время глюкуронизации токсичные соединения становятся менее опасными (или нейтрализуются) и становятся более растворимыми в воде, что позволяет легко выводить их из организма. Без этого процесса токсичные продукты и побочные продукты будут накапливаться в организме и приводить к таким заболеваниям, как рак.

• Глюкуронизация происходит преимущественно в печени, но UGT присутствуют и в других органах, таких как почки, поджелудочная железа, кишечник и мозг.

• В организме человека присутствуют 19 функциональных UGT, причем двумя важными генами являются UGT1A6 и UGT1A1.

• Изменения (или мутации) в генах UGT1A6 и UGT1A1 связаны с реакцией на определенные лекарства, такие как аспирин, иринотекан и антрациклин.

• Многие факторы увеличивают и уменьшают глюкуронизацию в организме, тем самым влияя на обмен веществ и выведение из организма лекарств и других токсических веществ.

• Некоторыми веществами, которые усиливают глюкуронизацию, являются овощи семейства крестоцветных, цитрусовые, кресс-салат, кофе, дубильная кислота и травы, такие как розмарин.

Список использованной литературы

1. Fujiwara R, Yoda E, Tukey RH. Species differences in drug glucuronidation: humanized UDP-glucuronosyltransferase 1 mice and their application for predicting drug glucuronidation and drug-induced toxicity in humans. Drug Metab Pharmacokinet. 2018; 33:9–16. 10.1016/j.dmpk.2017.10.002 

2. Miettinen TA, Leskinen E. Glucuronic Acid Pathway. In: Fishman WH, editor. Metabolic Conjugation and Metabolic Hydrolysis. Academic Press; 1970. pp. 157–237. 10.1016/B978-0-12-257601-0.50011-6 

3. Miles KK, Stern ST, Smith PC, Kessler FK, Ali S, Ritter JK. An investigation of human and rat liver microsomal mycophenolic acid glucuronidation: evidence for a principal role of UGT1A enzymes and species differences in UGT1A specificity. Drug Metab Dispos. 2005; 33:1513–20. 10.1124/dmd.105.004663 

4. Miners JO, Mackenzie PI. Drug glucuronidation in humans. Pharmacol Ther. 1991; 51:347–69. 10.1016/0163-7258(91)90065-T 

5. Silva MJ, Barr DB, Reidy JA, Kato K, Malek NA, Hodge CC, Hurtz D 3rd, Calafat AM, Needham LL, Brock JW. Glucuronidation patterns of common urinary and serum monoester phthalate metabolites. Arch Toxicol. 2003; 77:561–67. 10.1007/s00204-003-0486-3