Сенесцентные (стареющие) клетки

Что такое сенесценция

Сенесценция, или клеточное старение — это состояние остановки роста старых или поврежденных клеток в ответ на различные стрессоры, включая онкогенный, генотоксический и окислительный стрессы, радиацию и химиотерапию, а также митохондриальную дисфункцию. 

Эта дегенерация или постепенная потеря функции происходит на молекулярном, клеточном, тканевом и организменном уровнях. 

Данный процесс можно условно разделить на две формы:

• Острое старение — это запрограммированный процесс, связанный, прежде всего, с поддержанием клеточного гомеостаза. Сенесцентные клетки производятся в ответ на острые стрессоры и нацелены на определенную популяцию, способствующую восстановлению тканей, заживлению ран или эмбриональному развитию. Эти клетки эффективно очищаются компонентами иммунной системы.

• Хроническое не является запрограммированным процессом и возникает как реакция на длительный стресс или повреждение. Хронически стареющие клетки не подвергаются запланированному клиренсу иммунной системы и, в первую очередь, связаны с прогрессированием старения и возрастными патологиями. Возрастассоциированное снижение эффективности иммунитета может быть основной причиной незапланированного удаления таких клеток.

Клеточное старение может играть важную роль в подавлении опухоли, заживлении ран и защите от фиброза тканей; однако накапливаются доказательства того, что сенесцентные клетки могут оказывать вредное воздействие in vivo, способствуя  ремоделированию тканей и многим возрастным заболеваниям.

У млекопитающих возрастная дегенерация приводит к хорошо известным патологиям, таким как саркопения, атеросклероз, сердечная недостаточность, остеопороз, дегенерация желтого пятна, легочная недостаточность, почечная недостаточность, нервная дегенерация и известные нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона, и многие другие патологии.

Семинары по антивозрастной медицине

Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей

Узнать подробнее

Механизмы сенесценции

Сенесценция означает практически необратимую остановку клеточной пролиферации, которая происходит, когда клетки испытывают потенциально онкогенный стресс. Помимо прекращения роста, сенесцентные клетки демонстрируют широко распространенные изменения в организации хроматина и экспрессии генов. Эти изменения включают секрецию многочисленных провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеаз, что является характерной функцией секреторных фенотипов, связанных со старением (SASP).

SASP обладают мощной паракринной активностью, природа которой позволяет предположить, что реакция старения — это не только механизм предотвращения рака. Скорее всего, клеточное угасание и SASP, вероятно, эволюционировали для подавления развития рака и содействия восстановлению или регенерации тканей при травмах.

Благодаря SASP низкое абсолютное количество сенесцентных клеток в ткани (обычно<20%) может оказывать системное воздействие. Например, сенесцентные клетки, связанные с ожирением, могут способствовать хроническому, вялотекущему воспалению. Таким образом, стареющие клетки могут быть связующим звеном между ожирением и воспалением, которое способствует развитию и прогрессированию диабета II типа.

Хотя сенесценция обычно является защитным механизмом против развития онкопроцессов, наличие или сохранение большого количества сенесцентных клеток может способствовать прогрессированию опухоли из-за воспаления, разрушения тканей и сигналов роста, вызванных SASP. Стареющие клетки также могут инициировать вредоносный механизм положительной обратной связи, способствуя распространению старения на другие.

Количество стареющих клеток невелико у молодых людей, но увеличивается с возрастом в некоторых тканях, включая жировую, скелетные мышцы, почки и кожу.  В частности, составляющие метаболического синдрома, включая абдоминальное ожирение, диабет, гипертонию и атеросклероз, являются одними из многих патологий, которые связаны с увеличением числа сенесцентных клеток.

Выявлены различные типы клеточного старения, включая вызванное онкогенами, преждевременное старение, наблюдаемое у пациентов с диабетом, и классическое репликативное. Таким образом, стареющие клетки могут способствовать дегенеративным процессам и всем возрастным изменениям за счет замедления регенерации тканей из-за истощения стволовых и клеток-предшественников. 

Причины

Клеточное старение было официально описано микробиологом Леонардом Хейфликом в 1960-х годах. Он показал, что после определенного количества делений (от 50 до 60 раз) нормальные диплоидные фибробласты человека переходят в необратимое неделящееся состояние. 

Сенесценция предотвращает репликацию клеток, несущих поврежденную ДНК, что выполняет важную противоопухолевую функцию. Старение обычно происходит в ответ на повреждающие стимулы, включая укорочение теломер, повреждение ДНК и онкогенную передачу сигналов.

• Репликативное старение - явление, при котором нормальные доброкачественные клетки перестают делиться in vitro примерно после пятидесяти делений, что называется пределом Хейфлика. Оно индуцируется укорочением теломер. С каждым раундом репликации ДНК теломеры постепенно укорачиваются, в конце концов достигая критической длины, которая предотвращает дальнейшую репликацию и тем самым останавливает деление клеток. Укороченные, непокрытые теломеры инициируют реакцию повреждения ДНК, которая запускает старение.

• Старение, спровоцированное повреждением ДНК (DDR). DDR, в зависимости от его степени, запускает механизм восстановления, апоптоз или увядание. Сенесцентные клетки характеризуются стойкой реакцией на повреждение ДНК, включая хроническую передачу сигналов киназы ATM и ATR, которые вызывают остановку клеточного цикла и посредством активации p53/p21 и p16 /pRb пути. Стойкое повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты и последующее угасание также могут быть вызваны ионизирующей радиацией, химиотерапией, генотоксическим и окислительным стрессом.

• Вызванное онкогенами. Клеточное старение индуцируется в ответ на онкогенную передачу сигналов как мощный автономный клеточный противораковый механизм. Старение, происходящее в клетках с такой передачей сигналов, представляет собой реакцию, направленную на предотвращение их трансформации в злокачественные. Онкоген-индуцированное старение (OIS) возникает в результате гиперактивации онкогенов, таких как H-Ras, или инактивации опухолевых супрессоров, таких как PTEN. Например, экспрессия H-RASV12, онкогенной формы GTPase H-RAS, запускает OIS, индуцируя хроническую передачу сигналов протеинкиназы, активируемой митогеном p38. Сильная митогенная передача сигналов также может вызывать изменения химической структуры ДНК посредством репликационного стресса, который вызывает коллапс остановившихся репликационных вилок.

Помимо физиологических причин, существуют и внешние факторы, которые могут привести к проявлению патологий. Например:

• Курение: теперь известно, что данная привычка приводит к образованию свободных радикалов в тканях легких, которые могут вызвать повреждение ДНК;

• Медицинские вмешательства (как в случае химио- или лучевой терапии), при которых желаемый эффект заключается в состаривании опухолевых клеток.

Стареющие клетки характеризуются завершением клеточного цикла, а также морфологическими и метаболическими изменениями, реорганизацией хроматина, изменением экспрессии генов и приобретением SASP. 

Секреторный фенотип, связанный со старением (SASP)

Многие сенесцентные клетки приобретают провоспалительный, ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP), который опосредует неклеточные автономные эффекты старения, как полезные, так и вредные. Он состоит из очень сложной смеси секретируемых цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеаз, точный состав которых заметно варьируется в зависимости от клеточного и тканевого контекста и стимула, вызывающего старение. Эти секретируемые факторы облегчают связь с соседними клетками и иммунной системой, что влияет на судьбу стареющей клетки. 

Например, SASP привлекает иммунные клетки к сенесцентным, тем самым способствуя их элиминации, что выполняет функцию подавления опухоли. Однако парадоксально было показано, что SASP способствует прогрессированию опухолевых клеток посредством секреции факторов, которые способствуют ангиогенезу, ремоделированию внеклеточного матрикса или эпителиально-мезенхимальному переходу (ЕМТ). 

Кроме того, хроническое воспаление может вызвать системную иммуносупрессию, что способно привести к возникновению заболеваний, включая рак, а также может вызывать повреждение и дегенерацию тканей.

Изменения сенесцентных клеток

Стареющие клетки обычно имеют увеличенный размер и уплощенную форму по сравнению с делящимися. Они демонстрируют обширную вакуолизацию и иногда бывают многоядерными. Кроме того, наблюдается нарушение целостности ядерной оболочки из-за потери экспрессии ламина B1. 

Сенесцентные клетки  накапливают дисфункциональные митохондрии и демонстрируют повышенный уровень активных форм кислорода (АФК). Также наблюдается высокое содержание лизосом и измененная лизосомальная активность, что отражается выраженной активностью галактозидазы при pH 6,0 и приводит к широкому использованию этого показателя в качестве биомаркера клеточного старения.

Роль сенесценции в  развитии заболеваний

Накопление сенесцентных клеток в тканях и органах увеличивается с возрастом. Они вносят значительный вклад в общее снижение регенеративных свойств тканей. Такое возрастное накопление стареющих клеток может быть связано с высоким уровнем стрессоров, запускающих процессы старения.

В эпителиальных тканях цитокины SASP вызывают фиброз тканей, индуцируя эпителиально-мезенхимальный переход. Кроме того, хроническая секреция протеаз стареющими клетками может нарушать организацию тканей за счет расщепления белков внеклеточного матрикса, мембраносвязанных рецепторов и рецепторных лигандов. Эти протеазы вместе с воспалительными компонентами SASP создают тканевое микроокружение, которое облегчает выживание, рост и распространение предраковых клеток. Это объясняет факт увеличения риска развития рака с возрастом.

Возрастное снижение функции тканей также может быть вызвано определенными цитокинами и хемокинами SASP, которые помогают передавать фенотипы старения близлежащим здоровым тканям.

У пациентов с болезнью Альцгеймера повышенное старение наблюдается в астроцитах, микроглии и нейронах. В литературе было документально подтверждено, что воздействие на нейроны амилоидного белка (основной признак заболевания) может значительно индуцировать экспрессию генов, связанных со старением. Было обнаружено, что устранение стареющих клеток уменьшает отложение амилоидного белка и улучшает когнитивные способности.

У пациентов с болезнью Паркинсона повышенный уровень стареющих клеток наблюдался в спинномозговой жидкости и различных тканях головного мозга. Как при Альцгеймере, так и при болезни Паркинсона фенотип старения запускается воспалением, окислительным стрессом, неправильной укладкой белков и митохондриальной дисфункцией. Ускоренная сенесценция снижает генетическую стабильность и вызывает нейродегенерацию за счет увеличения SASP, образования свободных радикалов, истощения теломер, повреждения ДНК, изменения протеостаза и эпигенетических модификаций.

SASP, секретируемый стареющими клетками печени, также может вызывать пролиферацию и злокачественные свойства близлежащих гепатоцитов, что было показано у мышей с ожирением. Известно, что “изношенные” клетки, которые накапливаются в ответ на химиотерапию, оказывают пагубное воздействие через SASP. Терапевтическое их устранение может предотвратить рецидив опухоли.

Онлайн обучение
Anti-Age медицине

Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах

Узнать подробнее

Краткие выводы

• Сенесценция характеризуется прекращением клеточного цикла, при котором пролиферирующие клетки становятся устойчивыми к стимулам, способствующим росту, обычно в ответ на повреждение ДНК. 

• Это явление было впервые описано Леонардом Хейфликом после наблюдения, что фибробласты плода человека перестали делиться, но оставались жизнеспособными и метаболически активными после длительного пребывания в культуре.

• Сенесцентные клетки характеризуются морфологическими и метаболическими изменениями, реорганизацией хроматина, измененной экспрессией генов и принятием провоспалительного фенотипа SASP. 

• Биологическая роль сенесценции сложна, поскольку описаны как защитные, так и вредные ее эффекты, во многом зависящие от физиологического контекста. 

Список использованной литературы

1. Rodier F, Campisi J. Four faces of cellular senescence. J Cell Biol. 2011.

2. Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961 Dec;25.

3. Muller M. Cellular senescence: molecular mechanisms, in vivo signifi cance, and redox considerations. Antioxid Redox Signal. 2009;11(1).

4. Cristofalo VJ, Lorenzini A, Allen RG, Torres C, Tresini M. Replicative senescence: a critical review. Mech Ageing Dev. 2004.

5. Toussaint O, Medrano EE, von Zglinicki T. Cellular and molecular mechanisms of stress-induced premature senescence (SIPS) of human diploid fibroblasts and melanocytes. Exp Gerontol. 2000;35(8).