Теории старения человека

История теорий старения

Первые теории старения появились еще в древности. Греческий философ Аристотель, например, считал, что возрастные изменения происходят из-за накопления отходов в организме, которые мешают ему работать должным образом. 

В средние века здоровье человека было связано с балансом четырех жидкостей, или "гуморов": крови, флегмы, желчи и черной желчи.

В XVII веке появилась первая научная теория старения. Английский философ Френсис Бэкон предполагал, что старение происходит из-за окисления клеток в организме. Но только в XIX веке ученые начали проводить более серьезные исследования в этой области.

В 1882 году немецкий ученый Август Вебер предложил теорию, что старение происходит из-за падения метаболической скорости в организме. 

В 1901 году русский ученый Владимир Бехтерев разработал теорию, что старение происходит из-за нарушения нервной системы, которая контролирует работу всех органов и систем в организме.

В 1951 году американский ученый Питер Медоуз выдвинул гипотезу, что старение происходит из-за накопления мутаций в ДНК клеток. Эта теория получила широкую поддержку и до сих пор является одной из наиболее популярных теорий старения.

В настоящее время ученые работают над различными теориями старения, включая теорию окисления, теорию мутаций, теорию гликозилирования, теорию митохондрий и так далее.

Основные теории

Одна из наиболее актуальных гипотез - теория свободных радикалов. Согласно ей, старение происходит из-за накопления свободных радикалов в нашем организме. Свободные радикалы - это молекулы, которые обладают неспаренным электроном и повреждают клетки нашего организма. С возрастом эти повреждения накапливаются и клетки становятся менее способными к восстановлению, что ведет к появлению различных заболеваний.

Также довольно распространена теломерная теория старения. Теломеры - это концевые участки хромосом нашего организма. Они защищают наши гены от повреждений и постепенно сокращаются в процессе старения. Когда теломеры заканчиваются, клетки нашего тела перестают делиться, что приводит к старению.

Несмотря на то, что эти теории старения отличаются друг от друга, обе они имеют сходство -  связь между старением и здоровьем клеток организма. 

Семинары по антивозрастной медицине

Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей

Узнать подробнее

Элевационная (нейроэндокринная) теория старения

Нейроэндокринная теория старения была впервые описана в 1954 году в магистерской диссертации выдающимся российским геронтологом Владимиром Дильманом, доктором медицинских наук. Хотя Дильман был очень известен в России как ученый и популярный автор, он был практически неизвестен за пределами Восточной Европы, потому что большинство его книг и статей были доступны только на русском языке. В 1981 году, за два года до публикации его сверхпопулярной работы «Продление жизни» (издано 2,5 миллиона экземпляров), одна из книг Дильмана была переведена на английский язык коротким тиражом около 1000 экземпляров.

В 1992 году Дильман издал обновленную версию его теории - книгу «Нейроэндокринная теория старения и дегенеративных заболеваний».

Его теория, по сути, заключается в том, что старение в первую очередь вызвано прогрессирующей потерей чувствительности рецепторов гипоталамуса (и связанных с ним структур мозга) к торможению с отрицательной обратной связью. Хотя эта потеря чувствительности необходима для нормального роста и развития, она также является причиной постнатальных заболеваний, старения и смерти.

Нейроэндокринная теория объясняет возникновение основных болезней, которые являются причиной более 85 процентов смертей и инвалидности людей среднего и пожилого возраста. К таким заболеваниям относятся: ожирение, атеросклероз, артериальная гипертензия, диабет, рак, аутоиммунные нарушения, метаболическая иммунодепрессия и гиперадаптация. Два других заболевания — депрессия и менопауза также регулярно возникают с возрастом. Менопаузу Дильман относит к  болезням, потому что он описывает заболевание как «любое нарушение внутреннего постоянства».

Хотя гипофиз в головном мозге направляет деятельность эндокринной системы, сам гипофиз контролируется другой структурой в головном мозге, называемой гипоталамусом.

Вещества, известные как «рилизинг-факторы», просачиваются из гипоталамуса в близлежащий гипофиз и активируют высвобождение одного или нескольких его гормонов. Эти гормоны, в свою очередь, стимулируют выработку гормонов в других железах (например, в щитовидной железе, надпочечниках, яичках, яичниках и тимусе).

• Гомеостаз. 

Основным принципом физиологии является понятие гомеостаза. Это состояние поддержания физиологических, эндокринных и биохимических показателей организма в достаточно узком диапазоне для поддержания здоровья и жизни. Гомеостатические диапазоны, необходимые организму, относительно узки, и если какой-либо критический параметр выше или ниже «нормального» (например, кровяное давление, уровень сахара в крови или температура тела), это считается заболеванием.

Гипоталамус — первичный орган гомеостаза организма, отвечающий за поддержание равновесия большинства биологических процессов.

Рилизинг-факторы (небольшие белковоподобные молекулы), секретируемые гипоталамусом, инициируют гормональные изменения в гипофизе (ранее считавшемся «главной железой»). Эти выделения поддерживают нормальную внутреннюю температуру, кровяное давление, жажду, голод, сексуальный аппетит, химический и водный балансы, менструальные циклы и многие другие виды деятельности.

Для этого гипоталамус должен быть чувствителен к биохимическим изменениям, свидетельствующим о незначительных отклонениях в этих функциях. Переизбыток или недостаток определенного гормона в тканях заставляет гипоталамус секретировать большее или меньшее количество специфических высвобождающих факторов и/или ингибирующих факторов, чтобы вызвать необходимую адаптацию.

Гормоны, выделяемые гипоталамусом, в свою очередь, заставляют гипофиз выделять стимулирующие гормоны. Эти стимулирующие гормоны вызывают периферическую эндокринную железы (щитовидная железа, надпочечники, яичники и яички) для выделения «своих» гормонов (тироксина, кортизола, эстрогена, прогестерона и тестостерона, и это лишь некоторые из них).

Таким образом, эта система управляется отрицательной обратной связью, то есть, когда уровень периферического гормона (например, тироксина или тестостерона) в крови повышается, это вызывает обратную связь с гипоталамусом и гипофизом, сигнализируя им о снижении выработки стимулирующих рилизинг-факторов и гормоны.

• Шишковидная железа.

Недавние исследования показывают, что сам гипоталамус находится под влиянием другой структуры мозга, известной как шишковидная железа. Она отвечает за регулярное циклическое функционирование всей нейроэндокринной системы, особенно за наш 24-часовой цикл сна-бодрствования, а также за многие другие хронобиологические функции.

По мере того, как мы становимся старше, мы менее способны переносить изменения в нашем цикле сна и бодрствования, и симптомы «джетлага» становятся все выраженнее из-за снижения выработки мелатонина, основного гормона шишковидной железы.

Многие пожилые люди плохо спят ночью и, как следствие, испытывают утомляемость в течение дня. Обычно это сопровождается целым рядом других симптомов, включая потерю памяти, раздражительность, спутанность сознания, депрессию или запор. Эти симптомы похожи на симптомы смены часовых поясов. Можно предположить, что многие люди с такими симптомами  на самом деле страдают от вызванной старением хронической хронобиологической десинхронизации, которая, как и нарушение биоритмов, вызвана снижением уровня мелатонина.

• Гомеостаз и старение.

Если бы наши тела могли оставаться в идеальном гомеостазе с рождения, дальнейший рост и развитие не происходили бы. Дильман считал, что сдвиг чувствительности гипоталамуса к отрицательной обратной связи является механизмом, обеспечивающим рост и развитие.

Тем не менее, это также основной механизм старения и болезней старения. Например, у младенцев вырабатывается лишь незначительное количество тестостерона. Если бы наши тела действительно поддерживали состояние гомеостаза, даже этих небольших количеств гормонов было бы достаточно, чтобы предотвратить выработку гипоталамусом и гипофизом большего количества стимулирующих высвобождение тестостерона факторов и гормонов.

Однако в этом случае мы всю жизнь оставались бы младенцами. Таким образом, в детстве и в период полового созревания происходит постоянное изменение гомеостаза, что приводит к росту и развитию.

Проблема в том, что когда мы достигаем зрелости, не существует механизма, который отключил бы эту прогрессирующую потерю чувствительности гипоталамуса к торможению обратной связи. Таким образом, гомеостатический баланс, который, по-видимому, достигает своего оптимума в возрасте от 20 до 25 лет, продолжает сдвигаться, что приводит к повышению, например, кортизола, инсулина или снижению уровня многих гормонов (эстрогена, тестостерона) и, в конечном счете, к истощению периферических эндокринных желез из-за их длительных перегрузок в связи с преодолением потери чувствительности гипоталамуса. 

• Порог гипоталамуса.

• Снижение уровня гипоталамических нейротрансмиттеров (в частности, катехоламинов и серотонина);

• Снижение количества рецепторов гормонов гипоталамуса;

• Снижение секреции гормонов эпифиза (мелатонина и полипептидных гормонов эпифиза);

• Накопление жира; снижение утилизации глюкозы;

• Накопление поражений нейронов, вызванное хронически повышенным уровнем кортизола вследствие длительного стресса;

• Накопление холестерина в плазматических мембранах нейронов.

Дильман выделял три гомеостатические системы (которые он назвал «гомеостатами»), участвующие в росте, развитии и старении:

• Адаптивная (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось);

• Репродуктивная (гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось);

• Энергетическая (гипоталамо-гипофизарно-щитовидная ось).

Именно нарушение или изменение функционирования этих гомеостатов вызывает метаболические изменения, характеризующие старение и болезни старения. Дильман интуитивно определил, что все болезни старения характеризуются сходными метаболическими изменениями. Наиболее распространенные из этих изменений - снижение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия и гиперлипидемия.

Отметим, что  теория не противоречит другим, более устоявшимся гипотезам старения и не является взаимоисключающей. Скорее, она  дополняет другие теории.

Теория клеточного старения

Данная гипотеза основана на клеточном старении, определяемом как прекращение репликации клеток из-за факторов окружающей среды и генетических факторов. 

Чтобы понять  суть теории, необходимо рассмотреть так называемую тетрамерную гипотезу, которая утверждает, что клеточное старение основано на упреждающей программе; где связь между нуклеотидами и белками имеет первостепенное значение для клеточной репликации. Поскольку эти связи со временем исчезают, клеточное старение в конечном итоге приводит к старению.

Тетрамерная гипотеза клеточного старения — это передовая биологическая теория, которая предполагает, что биологические часы наших клеток могут объяснить процесс старения. Это было впервые постулировано в 1963 году и основано на запрограммированных теориях биологической защиты. Гипотеза гласит, что когда в клетке присутствует много или даже один или два тетрамера, они могут вызывать повышенную защитную реакцию, известную как старение, что приводит к быстрому старению и, в конечном итоге, к гибели клетки. Эта гипотеза вызвала огромный интерес в исследовательском сообществе в связи с ее последствиями для лучшего понимания старения и разработки способов увеличения продолжительности здоровой жизни.

Клеточная теория старения утверждает, что старение — это запрограммированный клеточный процесс, влияющий на все биологические процессы, что приводит к постепенному угасанию жизни. Она контрастирует с теориями случайных возрастных повреждений, которые предлагались на протяжении десятилетий, и предлагает  преимущества, такие как способность замедлять процесс старения и даже обращать его вспять; однако эта теория также подвергается некоторой критике.

Эта теория также была расширена для поддержки исследований в других смежных областях, таких как нейродегенеративные заболевания, иммуностарение и рак. Она предлагает медикам, исследователям и другим специалистам идею для дальнейшего анализа, чтобы расширить понимание процесса клеточного старения.

Теломерная теория

В 2009 году биологи Элизабет Блэкберн и Кэролин Уидни получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за молекулярное описание теломер и идентификацию фермента теломеразы». В своем исследовании ученые пролили свет на ту часть человеческой хромосомы, которая связана со старением клеток, дополнив исследования взаимосвязи между генетикой и долголетием.

Теломеры находятся на концах хромосом и выполняют функцию их защиты и поддержания стабильности хромосом (защитные колпачки). В научных исследованиях было замечено, что продолжительность жизни напрямую связана с длиной теломер. Они с каждым клеточным делением становятся короче, что заставляет их стареть.

Но какие факторы влияют на этот процесс? Показано, что курение может напрямую влиять на укорочение теломер, так как у курильщиков этот процесс ускоряется. Плохой рацион также может повлиять на способность тканей к регенерации. С другой стороны, известно о существовании теломеразы, фермента, который борется с укорочением теломер, производство которых может быть изменено стрессом.

Все эти внешние ситуации напрямую влияют на укорочение теломер , поэтому есть люди, которые в силу своего образа жизни могут быть «старыми» в 35 лет, а другие находятся в отличной форме и после 70-80. 

Помимо изучения теломер, биомедицина исследует другие способы активизации процессов, которые позволяют клеткам омолаживаться. Регенеративная медицина исследует генетическое перепрограммирование, процесс, посредством которого изношенные клетки могут быть перезапущены, чтобы вернуть их в эмбриональное состояние. Шинья Яманака получил Нобелевскую премию по медицине, манипулируя клеточными переключателями (которые позволяют ему активировать одни гены и деактивировать другие), чтобы стереть след, оставленный опытом.

Другим примером достижений в антивозрастной медицине является переливание плазмы крови молодых людей. Этот способ начали изучать в 2014 году, после того как исследователь из Стэнфордского университета Тони Висс-Корей продемонстрировал, что у старых мышей наблюдается больший рост нейронов и лучшая память после десяти переливаний крови от молодых мышей. То же самое верно и в обратном порядке: кровь старых мышей препятствует рождению новых нейронов у молодых мышей. Фактически, недавно были опубликованы некоторые исследования, в которых сообщалось об улучшении способности запоминать основные задачи у пациентов с болезнью Альцгеймера после переливания крови от людей в возрасте от 18 до 30 лет.

Таким образом, доказан огромный потенциал этой области исследований , в которой наука продвигается вперед в поисках формулы, позволяющей нам жить дольше и сохранять хорошее самочувствие.

Теория перекрестных сшивок

Теория старения с перекрестными связями (сшивками), также известная как теория гликозилирования, объясняет старение химическими изменениями, происходящими в организме. Эти изменения происходят постепенно по мере того, как белки, структурные молекулы и ДНК образуют вредные химические связи (также известные как поперечные связи) друг с другом. Когда возникают эти поперечные связи между молекулами, они теряют базовые уровни функциональности. По мере накопления сшитых белков с течением времени они будут повреждать клетки и ткани, что приводит к увеличению жесткости (ригидности) тканей и замедлению процессов в организме.

Теория перекрестных сшивок предполагает, что эти молекулярные проблемы возникают, когда глюкоза связывается с белком. Этот процесс происходит в присутствии кислорода, и с возрастом увеличивается вероятность того, что кислород вступит в контакт с глюкозой и белком, чтобы активировать переход перекрестного связывания.

Это чем-то похоже на то, как кусочки яблока (богатая глюкозой пища) постепенно желтеют и коричневеют под воздействием кислорода. Сшивание белков также может играть роль в отвердении коллагена и увеличении сердца. Сшивание также связано с повышением жесткости стенок кровеносных сосудов, замедленным заживлением ран, снижением подвижности суставов и изменениями хрусталика глаза. В дополнение к этим потенциально серьезным последствиям, многие считают, что перекрестные сшивки ответственны за возрастные изменения кожи, включая морщины и снижение эластичности.

Считается, что этот процесс усиливается при высокой концентрации глюкозы в крови. Дополнительным подтверждением этой идеи является тот факт, что диабетики часто имеют в организме в два-три раза больше сшитых белков по сравнению с людьми, не страдающими диабетом. Если эта теория верна, то продукты с высоким гликемическим индексом (те, которые быстро выделяют сахар в организм) должны быть максимально сокращены, чтобы сохранить молодой вид. Среди них сладкие газированные напитки, простые углеводы и продукты глубокой переработки.

Апоптозная гипотеза

Апоптоз – это запрограммированная смерть клетки, которая происходит в ответ на различные внутренние и внешние факторы. Она является важным процессом для поддержания здоровья и нормального функционирования организма.

Однако, по мере того как клетки стареют, они становятся менее способными к апоптозу, что приводит к накоплению поврежденных и “неисправных” клеток в тканях и органах. Это называется сенесценцией.

Сенесценция – это процесс, который может быть вызван различными факторами, такими как оксидативный стресс, воспаление и генетические мутации. В результате, накапливаются поврежденные и неисправные клетки, что приводит к ухудшению функции тканей и органов.

Апоптозная теория старения предполагает, что старение является результатом накопления неисправных клеток в тканях и органах, которые не могут быть уничтожены апоптозом из-за нарушенной способности клеток к их запрограммированной смерти.

Гипотеза ошибок

Теория ошибок, объясняющая процессы старения, была предложена Лесли Оргелом в 1963 году, и изначально была очень популярной теорией, поскольку имела большой смысл. Хотя к настоящему времени  она в значительной степени отвергнута из-за отсутствия подтверждающих экспериментальных данных, элементы теории все еще исследуются как возможные факторы старения.

Генетический план каждого биологического вида содержится в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) в ядре каждой клетки. Когда клетка делится, фермент, известный как ДНК-полимераза, создает новую копию ДНК, объединяя соответствующие строительные блоки, дезоксирибонуклеотиды, в правильной последовательности в процессе, известном как репликация ДНК. Затем генетические последовательности в ДНК транскрибируются копирующим ферментом другого типа, известным как РНК-полимераза, в молекулу рибонуклеиновой кислоты (РНК), называемую матричной РНК. Специфические матричные РНК содержат инструкции по синтезу отдельных белков с правильной аминокислотной последовательностью, соответствующей исходной схеме ДНК. Этот конечный процесс синтеза белка называется трансляцией.

Первоначальная теория постулировала, что низкий уровень ошибок в виде неправильного включения аминокислот в белки происходит во время синтеза белка, хотя на самом деле это неправильное включение может быть связано с ошибками копирования, сделанными во время репликации ДНК или синтеза матричной РНК. Хотя эти ошибки могут возникать в любом белке, производимом клеткой, когда эти ошибки возникают в ферментах и других белках, ответственных за синтез ДНК и РНК, или в самом механизме синтеза белка, это может привести к нарастающему каскаду ошибок.  Этот процесс может превратить изначально очень низкую частоту ошибок у молодых людей в значительную скорость накопления ошибок у пожилых людей, и можно было бы предсказать, что скорость накопления ошибок может продолжать расти экспоненциально на протяжении всей жизни человека.

Важность поддержания высокой точности в биологических системах репликации давно признана. Это особенно верно во время репликации ДНК, поскольку многие ДНК-полимеразы обладают способностью распознавать несовпадающие основания, а затем создавать резервные копии и исправлять свои собственные ошибки. Кроме того, существуют очень надежные системы репарации ДНК для исправления ошибок, допущенных во время синтеза или впоследствии с помощью химических веществ, способных повредить ДНК. Таким образом, частота ошибок при репликации ДНК обычно крайне мала, возможно, менее одного основания на миллион. Исследования, демонстрирующие связанные с возрастом изменения точности копирования полимераз или способности к репарации ДНК, не предоставили убедительных доказательств теории ошибок.

В общем, РНК-полимеразы также объединяют рибонуклеотидные строительные блоки для создания РНК с высокой точностью последовательности, но ниже, чем у ДНК-полимераз. Однако общая нестабильность и оборот матричной РНК имеет тенденцию ослаблять влияние любых ошибок, допущенных во время синтеза матричной РНК. Синтез белка также обычно осуществляется с высокой точностью, и мало доказательств того, что это меняется с возрастом.

Исследования, пытающиеся доказать теорию ошибок, были сосредоточены в первую очередь на выявлении различий либо в аминокислотной последовательности, либо в трехмерной структуре конкретных белков. Попытки обнаружить ошибки в последовательности как функцию старения обычно не увенчались успехом, но считается, что процедуры секвенирования достаточно чувствительны только для того, чтобы обнаруживать довольно грубые ошибки последовательности. 

Однако удалось продемонстрировать значительные изменения физических свойств белков, предполагая, что трехмерная структура старых белков отличается от структуры молодых белков из-за различий в сворачивании белков.

Общий вывод заключался в том, что старение белков связано с изменениями в том, как белки складываются с образованием трехмерных структур, а не с накоплением белков с неправильной последовательностью аминокислот. Оба типа измененных белков склонны к агрегации и/или становятся лучшими субстратами для ферментов, разлагающих белок, тем самым удаляя измененный белок из клетки. Таким образом, скорость накопления измененных белков в клетке представляет собой баланс между скоростями образования и деградации измененных белков, поэтому реальную скорость образования измененных белков трудно определить с большой точностью.

И хотя с возрастом у млекопитающих действительно накапливаются измененные белки, сама теория ошибки больше не считается жизнеспособной. Тем не менее, сохраняется здоровый исследовательский интерес к определению роли поврежденных белков и процессов, которые либо разрушают поврежденный белок, либо восстанавливают повреждение.

Теория одноразовой сомы Кирквуда

Теория одноразовой сомы была предложена Томасом Кирквудом в попытке описать эволюционную основу для понимания существования и вариаций универсального процесса старения. Он предлагает, чтобы люди вкладывали средства в поддержание и ремонт своей сомы в соответствии с ожидаемыми целями собственной жизни.

Теория старения одноразовой сомы предсказывает, что виды и когорты в популяции, ожидающие в среднем высокой выживаемости и низкой репродуктивной способности, должны вкладывать больше средств в защиту своих сом, чем виды и популяции, которые ожидают короткую продолжительность жизни и быстрое воспроизводство. Когда животные освобождаются от естественного отбора, различия в соматической репарации и поддержании проявляются в межвидовых и межпопуляционных различиях в скорости старения и продолжительности жизни.

Важно отметить, что, поскольку теория одноразовой сомы является эволюционной теорией, связь между выживанием, репродукцией и старением является конечной, а не непосредственной. Следовательно, если отдельное животное отказывается от размножения, не ожидается, что оно достигнет бессмертия, потому что оно было выбрано только для защиты своей сомы на время, в течение которого ожидается, что средний индивидуум этого вида выживет. Однако отказ от размножения может иметь положительное влияние на старение и продолжительность жизни. Это происходит не из-за конечной эволюционной связи между ожидаемой выживаемостью, репродукцией, соматической защитой и долголетием, а скорее из-за непосредственного компромисса между соматической защитой и репродукцией. 

Теория одноразовой сомы предполагает, что есть две основные причины, по которым люди могут различаться по степени защиты сомы. Первая состоит в том, что увеличение ожидаемой смертности взрослых должно привести к снижению защиты. Если животное не рассчитывает прожить так долго, у него меньше потребности защищать себя. Во-вторых, увеличение ожидаемой скорости размножения должно привести к снижению соматической защиты, поскольку люди ожидают компромисса в распределении энергии.

Теория одноразовой сомы не постулирует конкретного механизма, лежащего в основе соматической защиты, и поэтому совместима с различными механистическими теориями, такими как свободнорадикальная теория старения. В частности, виды с самым низким уровнем внешней смертности и низкой репродукцией также имеют самые высокие показатели устойчивости к окислительному стрессу.

Дальнейшее подтверждение этой ассоциации исходит от опоссумов, у которых популяция острова Сапело продемонстрировала сниженный уровень возрастных повреждений в своем организме. Репарация ДНК у грызунов ниже, чем у приматов (Cortopassi и Wang), а соматические клетки мышей гораздо более восприимчивы к окислительному стрессу, вызванному химическими стрессорами, такими как паракват и перекись водорода, чем у долгоживущих млекопитающих (Kapahi et al.) . Клетки почечного эпителия относительно долгоживущих птиц также более устойчивы как к химическому, так и к радиоактивному воздействию, чем у мышей (Ogburn et al.).

В целом, теория одноразовой сомы обеспечивает полезную эволюционную основу для понимания процесса старения. Существует значительное количество корреляционных доказательств, подтверждающих теорию, но убедительных экспериментальных доказательств по-прежнему не хватает.

Краткие выводы

Онлайн обучение
Anti-Age медицине

Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах

Узнать подробнее

Список использованной литературы

1. Jin K. Modern Biological Theories of Aging. Aging Dis. 2010;1(2):72-74.

2. Viña J, Borras C, Abdelaziz KM, Garcia-valles R, Gomez-cabrera MC. The free radical theory of aging revisited: the cell signaling disruption theory of aging. Antioxid Redox Signal. 2013;19(8):779-87. doi:10.1089/ars.2012.5111

3. Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184-9. doi:10.1038/nature16932

4. Maynard S, Fang EF, Scheibye-knudsen M, Croteau DL, Bohr VA. DNA Damage, DNA Repair, Aging, and Neurodegeneration. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;5(10). doi:10.1101/cshperspect.a025130

5. Lobo V, Patil A, Phatak A, Chandra N. Free radicals, antioxidants and functional foods: Impact on human health. Pharmacogn Rev. 2010;4(8):118-26. doi:10.4103/0973-7847.70902

6. Garatachea N, Pareja-galeano H, Sanchis-gomar F, et al. Exercise attenuates the major hallmarks of aging. Rejuvenation Res. 2015;18(1):57-89. doi:10.1089/rej.2014.1623