14.10.2025

Обновлено 28.10.2025

Количество просмотров 133

Хроническое воспаление и его значение в старении

В написании статьи принимал(а) участие:

Щедрина Елена Алексеевна

врач-эндокринолог, врач антивозрастной медицины

Содержание

Введение
Механизмы хронического воспаления
Хроническое воспаление и возрастные изменения
Методы диагностики хронического воспаления
Подходы к коррекции хронического воспаления
Ограничения и вызовы
Перспективы исследований
Заключение

Введение

В классической медицине воспаление традиционно ассоциируется с острым процессом: покраснением, болью, жаром и отеком — защитной реакцией на травму или инфекцию. Однако за последние два десятилетия в научном сообществе сформировалась консенсусная точка зрения, кардинально меняющая наше понимание старения. Хроническое системное воспаление низкой степени активности (low-grade inflammation) сегодня признано одним из краеугольных камней процесса старения и развития возраст-ассоциированных заболеваний. Это не просто фон, а активный драйвер, который исследователи называют «инфламейджинг» (inflammaging) — термин, введенный итальянским ученым Клаудио Франчески.

Cмотрите по теме:

Обучение Anti-Age медицине

Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции образовательных программ, доступ к которым 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах.

Узнать подробнее

Для врача, практикующего антивозрастную медицину, понимание инфламейджинга — это не теоретическое знание, а клинический инструмент первого порядка. В отличие от общеклинического подхода, где лечение часто начинается при манифестации заболевания (например, назначение статинов при уже диагностированном атеросклерозе), задача anti-age специалиста — выявить и нивелировать это скрытое воспаление на доклинической стадии. Это проактивная стратегия, направленная на сохранение здоровья и достижение активного долголетия.

Таблица1. Сравнительная характеристика острого и хронического воспаления

Критерий	Острое воспаление	Хроническое воспаление
Биологическая роль	Защитная, восстановительная. Быстрая реакция на повреждение.	Патологическая. Дезадаптивная реакция, ведущая к повреждению тканей.
Метафора	Контролируемый «пожар»	Тлеющий «подземный пожар»
Продолжительность	Кратковременное (от нескольких часов до дней).	Длительное, персистирующее (месяцы, годы, десятилетия).
Основная причина	Четкий триггер: инфекция, травма, ишемия.	Нечеткий, многофакторный: клеточное старение (сенесценция), молекулярные повреждения, аутоиммунные реакции.
Ключевые иммунные клетки	Нейтрофилы, макрофаги.	Активированные макрофаги, лимфоциты.
Уровень маркеров (например, CRP)	Высокий, явный (например, > 50-100 мг/л).	Низкий, умеренный (3-10 мг/л), но стойко повышенный.
Клинические проявления	Яркие: боль, жар, отек, покраснение, потеря функции.	Стертые или отсутствуют. Чаще проявляется как общее недомогание, усталость, метаболические нарушения.
Исход	Разрешение, восстановление ткани (регенерация) или рубцевание.	Прогрессирующее повреждение тканей, фиброз, дисфункция органов и систем.
Связь со старением	Не является прямым драйвером.	Ключевой драйвер старения (инфламейджинг), ведущий к возраст-ассоциированным заболеваниям.

Почему же инфламейджинг так универсален?

Кумулятивный эффект.

В отличие от острого эпизода, который длится дни или недели, хроническое воспаление действует годами и десятилетиями. Даже минимальное, но постоянное повреждение клеток (например, за счет окислительного стресса) накапливается, приводя к дисфункции тканей.
Порочный круг.

Воспалительные процессы сами по себе повреждают клетки, что, в свою очередь, запускает новые воспалительные каскады. Классический пример — повреждение эндотелия сосудов цитокинами, что инициирует атеросклероз, который сам является хроническим воспалительным заболеванием артерий.
Истощение резервов.

Постоянная активация иммунной системы приводит к ее преждевременному старению — иммунному старению, снижая способность организма адекватно реагировать на новые угрозы (инфекции, раковые клетки).

Cмотрите по теме:

Бесплатные вебинары по антивозрастной медицине

Узнайте об особенностях Международной школы Anti-Age Expert, а также о возможностях для совершенствования врачебной практики изо дня в день. Также в программе вебинаров - увлекательные обзоры инноваций в антивозрастной медицине и разборы сложнейших клинических случаев с рекомендациями, которые действительно работают.

Узнать подробнее

Механизмы хронического воспаления

Понимание механизмов необходимо для выбора точечных интервенций. Антивозрастной подход требует от врача мыслить не синдромально, а каузально.

Роль иммунной системы в поддержании воспалительного фона

Основной драйвер инфламейджинга — это возрастная перестройка иммунной системы. С возрастом происходит своеобразный «фенотипический сдвиг»:

Врожденный иммунитет

Происходит хроническая активация макрофагов и моноцитов, которые начинают продуцировать больше провоспалительных факторов даже в состоянии покоя. Это явление называют «тренированным иммунитетом», но в контексте старения он становится дезадаптивным.

Приобретенный иммунитет

Ключевое изменение — инволюция тимуса и снижение выработки наивных Т-лимфоцитов. Это приводит к сокращению репертуара для борьбы с новыми антигенами. Одновременно накапливаются терминально дифференцированные «сенесцентные» Т-клетки с провоспалительным секреторным фенотипом (SASP), которые сами по себе становятся источником цитокинов.

Это состояние иммунного старения создает перманентно повышенный воспалительный фон, при котором система находится в состоянии «ложной тревоги».

Цитокины, интерлейкины и молекулы воспаления

Центральные медиаторы инфламейджинга — это провоспалительные цитокины и интерлейкины. В клинической практике антивозрастной медицины особое внимание уделяется:

факторам некроза опухоли-альфа (TNF-α) — мощный провоспалительный цитокин, напрямую повреждающий эндотелий и индуцирующий инсулинорезистентность;
интерлейкин-6 (IL-6) — считается одним из ключевых маркеров инфламейджинга. Помимо провоспалительного действия, IL-6 стимулирует выработку в печени С-реактивного белка (CRP), создавая легко измеримый лабораторный «след»;
интерлейкин-1 бета (IL-1β) — сильнейший пироген, участвующий в патогенезе атеросклероза и нейродегенерации.

Важно отметить, что эти молекулы действуют не изолированно, а в рамках сложной сети сигнальных путей (например, пути NF-κB и NLRP3-инфламмасомы), которые становятся гиперактивными с возрастом. Задача врача — не просто подавить общий фон, а идентифицировать, какие именно пути доминируют у конкретного пациента.

Связь окислительного стресса и воспалительных процессов

Окислительный стресс и хроническое воспаление — это две стороны одной медали, образующие порочный круг «оксидативный стресс — воспаление».

Активные формы кислорода (АФК), образующиеся в митохондриях при возраст-ассоциированной митохондриальной дисфункции, активируют провоспалительные транскрипционные факторы (в первую очередь, NF-κB).
Активированный NF-κB, в свою очередь, усиливает экспрессию генов провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6).
Эти цитокины далее потенцируют окислительный стресс внутри клеток, замыкая круг.

Это объясняет, почему антиоксидантные терапии (например, прием глутатиона, N-ацетилцистеина) часто оказывают и противовоспалительный эффект, воздействуя на начальное звено этой цепи.

Хроническое воспаление и возрастные изменения

Старение иммунной системы (иммунное старение)

Иммунное старение — это и причина, и следствие инфламейджинга. Клинически это проявляется:

снижением эффективности вакцинации у пожилых;
повышением частоты инфекционных заболеваний и их тяжести;
ростом онкологических заболеваний из-за снижения иммунного надзора;
реактивацией латентных инфекций (например, вируса Varicella-Zoster), что дополнительно стимулирует иммунную систему и усугубляет воспалительный фон.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Современная кардиология признает атеросклероз не просто «отложением холестерина», а хроническим воспалительным заболеванием артериальной стенки. Хроническое воспаление играет большую роль на всех стадиях:

Инициация

Провоспалительные цитокины повреждают эндотелий, облегчая проникновение и окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Прогрессирование

Макрофаги, поглощая окисленные ЛПНП, превращаются в пенистые клетки, формируя атеросклеротическую бляшку. Стабильность бляшки определяется активностью воспаления: высокие уровни CRP и IL-6 ассоциированы с нестабильными, склонными к разрыву бляшками.
Осложнения

Разрыв бляшки запускает острый тромбоз, ведущий к инфаркту миокарда или инсульту.

Нейродегенеративные заболевания (Альцгеймер, Паркинсон)

Гипотеза воспалительного происхождения болезни Альцгеймера набирает все больше доказательств. Активированные микроглиальные клетки (макрофаги мозга) в ответ на накопление амилоида-β и тау-белка продуцируют провоспалительные цитокины, которые, в свою очередь, усиливают патологические процессы.

Высокие уровни IL-6 и TNF-α в плазме крови являются предикторами более быстрого когнитивного снижения. Аналогичные механизмы работают при болезни Паркинсона, где воспаление усугубляет гибель дофаминергических нейронов. Для антивозрастного специалиста это означает, что работа с системным воспалением — это вклад в здоровье мозга пациента и профилактику нейродегенеративных болезней.

Метаболические нарушения и диабет 2 типа

Провоспалительные цитокины, в частности TNF-α и IL-6, напрямую связаны с инсулиновой сигнализацией, индуцируя состояние инсулинорезистентности на уровне печени, мышц и жировой ткани. Сама жировая ткань, особенно висцеральный жир, является мощным эндокринным органом, продуцирующим адипокины (лептин, резистин) и цитокины, поддерживающие системное воспаление. Это объясняет, почему снижение веса само по себе приводит к значительному уменьшению маркеров воспаления. Поэтому у пациента с диабетом 2 типа или метаболическим синдромом коррекция инфламейджинга — это патогенетическая, а не симптоматическая терапия.

Cмотрите по теме:

Сосудистые факторы риска когнитивных нарушений:
что известно и что предстоит узнать

Спикер

Шамтиева Камила Витальевна

к.м.н., научный сотрудник МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова

Смотреть вебинар

Методы диагностики хронического воспаления

Переход от теории к практике начинается с точной диагностики. В антивозрастной медицине мы используем расширенный панельный подход, выходящий за рамки стандартного «СРБ общий».

Лабораторные маркеры

Таблица 2. Ключевые лабораторные маркеры для диагностики хронического воспаления в антивозрастной медицине.

Маркер	Клиническая значимость и интерпретация	Преимущества	Целевые значения в anti-age протоколах
Высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP)	Интегральный маркер системного воспаления. Отражает активность цитокинов (в первую очередь IL-6). "Золотой стандарт" скрининга и оценки кардиоваскулярного риска.	Стандартизированный, широко доступный тест. Высокая корреляция с общим уровнем воспаления.	Оптимально: < 1.0 мг/л Погранично/требует внимания: 1.0 - 3.0 мг/л Высокий риск/активное воспаление: > 3.0 мг/л
Интерлейкин-6 (IL-6)	Ключевой провоспалительный цитокин. Прямой медиатор инфламейджинга. Более ранний и специфичный маркер, чем CRP.	Позволяет оценить активность воспаления на более глубоком уровне. Ценен при пограничных значениях hs-CRP для уточнения тактики.	Стремление к референсным значениям нижней трети лабораторного диапазона. Оценка в динамике критически важна.
Фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α)	Мощный провоспалительный цитокин. Четко ассоциирован с инсулинорезистентностью, висцеральным ожирением и эндотелиальной дисфункцией.	Позволяет идентифицировать один из наиболее деструктивных компонентов воспаления. Важен для персонализированного подбора терапии.	Стремление к минимальным детектируемым или референсным значениям. Высокий уровень указывает на необходимость активной интервенции.
Соотношение нейтрофилы/лимфоциты (NLR)	Расчетный маркер системного воспаления, доступный в рамках ОАК. Отражает дисбаланс между врожденным и адаптивным иммунитетом.	Простота расчета, низкая стоимость, высокая доступность. Хороший скрининговый и динамический показатель.	Норма: 1 - 2 Потенциальный инфламейджинг: 2 - 3 Выраженное системное воспаление: > 3
Ферритин	Белок острой фазы воспаления. Повышается не только при перегрузке железом, но и как неспецифический маркер воспаления.	Важен для дифференциальной диагностики. Высокий ферритин при нормальном уровне железа — частый признак хронического воспаления.	Исключить гемохроматоз. Оценивать в комплексе с CRP и сывороточным железом.
Гомоцистеин	Непрямой маркер. Повышение уровня ассоциировано с эндотелиальной дисфункцией и усилением окислительного стресса, что усугубляет воспаление.	Отражает метаболические нарушения, тесно связанные с воспалительным процессом.	Целевой уровень: < 7-8 мкмоль/л (более строгие критерии по сравнению с популяционной нормой ~15 мкмоль/л).

Биомаркеры старения и воспаления

Таблица 3. Комплексные биомаркеры старения и воспаления в антивозрастной медицине.

Биомаркер	Что отражает в контексте старения и воспаления?	Практическая ценность для врача	Особенности интерпретации
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ)	Неспецифический индикатор наличия в плазме белков острой фазы (фибриногена), которые изменяют заряд эритроцитов. Повышается при хроническом воспалении.	Скрининговый и динамический маркер. Доступен, дешев. Полезен в комплексе с более специфичными тестами (hs-CRP) для общей оценки воспалительной активности.	Низкая специфичность. Сильно зависит от возраста, пола, уровня фибриногена и не связан напрямую с ключевыми цитокинами инфламейджинга.
Ферритин	Отражает скрытое воспаление, выступая как белок острой фазы. Повышенный уровень при нормальных показателях железа — частый признак хронического воспалительного процесса.	Маркер для дифференциальной диагностики. Помогает отличить истинный дефицит железа от его функционального дефицита, вызванного воспалением (например, при ожирении).	Требует анализа в связке: сывороточное железо, трансферрин, ОЖСС. Высокий ферритин — повод углубиться в поиск причины воспаления.
Гомоцистеин	Непрямой маркер. Повышенный уровень указывает на нарушение метилирования, оксидативный стресс и эндотелиальную дисфункцию, которые тесно переплетены с воспалительными процессами и ускоренным старением.	Интегральный показатель метаболического здоровья и стресс-нагрузки. Снижение уровня — маркер эффективности терапии (витамины группы В, бетаин).	Целевые значения в anti-age ниже популяционных: оптимально < 7-8 мкмоль/л. Высокий уровень — фактор риска сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний.
Эпигенетические часы (GrimAge, DunedinPACE)	Интегральный показатель биологического возраста, который математически включает в свою модель данные о воспалительном статусе. Ускоренные часы = повышенная нагрузка инфламейджинга на организм.	Мощнейший инструмент для оценки эффективности anti-age протоколов. Позволяет количественно измерить, насколько интервенции (диета, нутрицевтики, спорт) замедляют скорость старения, в т.ч. за счет снижения воспаления.	Наиболее перспективный и объективный метод. Требует специализированного забора и анализа (обычно кровь). Показывает не текущий "пожар", а его "последствия" в виде ускоренного эпигенетического старения.

Для максимально полной картины в антивозрастной практике целесообразно сочетать специфические маркеры воспаления (hs-CRP, IL-6) с комплексными биомаркерами старения. Например, связка «hs-CRP + Гомоцистеин + Эпигенетические часы» позволяет одновременно оценить текущий воспалительный статус, метаболические риски и интегральное влияние этих факторов на скорость старения, предоставляя врачу мощный инструмент для персонализированного планирования и коррекции терапии.

Cмотрите по теме:

Бесплатные вебинары по антивозрастной медицине

Узнать подробнее

Подходы к коррекции хронического воспаления

Стратегия коррекции в антивозрастной медицине всегда многоуровневая и персонализированная. Она начинается с наименее инвазивных модификаций образа жизни и лишь при необходимости дополняется фармакологией.

Таблица 4. Многоуровневая стратегия коррекции хронического воспаления в антивозрастной медицине.

Уровень воздействия / Подход	Конкретные методы и вещества	Механизм действия	Роль в anti-age практике
Фундаментальный (основа терапии)
Диетологические стратегии	Средиземноморская диета, ограничение ультра-обработанной пищи, сахара, транс-жиров. Акцент на омега-3, полифенолы, клетчатку.	Снижение поступления провоспалительных субстратов, модуляция микробиоты, подавление окислительного стресса.	База для всех пациентов. Неинвазивный, фундаментальный метод с доказанной эффективностью.
Нутрицевтики	Омега-3 (EPA/DHA): 1-3 г/сут. Куркумин: 500-1000 мг/сут. в биодоступной форме. Витамин D: до достижения уровня 50-80 нг/мл. NAC: 600-1200 мг/сут. Ресвератрол.	Подавление NF-κB, активация SIRT1, повышение уровня глутатиона, конкурентное inhibition провоспалительных эйкозаноидов.	Адъювантная терапия 1-й линии. Назначается на основе данных лабораторной диагностики для таргетной коррекции выявленных нарушений.
Фармакологический (При недостаточности базовых методов)
Перепрофилированные лекарственные средства	Метформин (500-1000 мг/сут.) Низкие дозы аспирина (по показаниям).	Ингибирование NF-κB, mTOR; антиагрегантный эффект.	Индивидуальный подход. Назначается при сопутствующих состояниях (инсулинорезистентность, высокий кардиориск) с учетом benefit/risk ratio.
Препараты по показаниям	Статины (при дислипидемии).	Плейотропные противовоспалительные эффекты (снижение hs-CRP).	Не назначаются исключительно для подавления воспаления. Применяются строго по кардиологическим показаниям.
Биологическая терапия	Канакинумаб (анти-IL-1β), Анти-TNF-α препараты.	Целенаправленная блокада ключевых провоспалительных цитокинов.	Экспертный уровень. Крайне ограниченное применение в anti-age практике (риски, стоимость) только при наличии строгих ревматологических/аутоиммунных показаний.
Передовой (персонализированная и таргетная терапия)
Сенсолитики	Комбинация дасатиниб + кверцетин и др.	Селективное удаление сенесцентных клеток (SnCs) – источников SASP (цитокинов воспаления).	Экспериментальный/исследовательский подход. Перспективное воздействие на коренную причину инфламейджинга. Требует осторожности и дальнейших исследований.
Модуляция микробиоты	Персонализированные пробиотики на основе анализа микробиома (напр., L. plantarum, B. longum).	Восстановление барьерной функции кишечника, модуляция иммунного ответа через ось "кишечник-иммунитет".	Персонализированный подход 2-й линии. Применяется при выявлении дисбиоза и связи с системным воспалением.
Генетическое тестирование	Анализ полиморфизмов генов (IL6, TNFα, CRP).	Оценка индивидуальной предрасположенности к усиленному воспалительному ответу.	Превентивная стратегия. Позволяет выявить пациентов группы риска и разработать упреждающие протоколы.

Cмотрите по теме:

Обучение Anti-Age медицине

Узнать подробнее

Ограничения и вызовы

Сложность точной диагностики

Не существует единого «идеального» маркера инфламейджинга. Уровни цитокинов могут колебаться. Интерпретация результатов требует комплексного подхода и учета клинической картины. Референсные значения в лабораториях часто основаны на популяционных нормах, которые включают и нездоровых людей, поэтому для антивозрастной медицины целевые значения должны быть более строгими (оптимальными, а не просто «нормальными»).

Риски длительной противовоспалительной терапии

Иммунная система эволюционно настроена на тонкий баланс. Длительное и неселективное подавление воспаления может иметь обратный эффект:

повышение риска инфекций (подавление защитных механизмов);
нарушение процессов регенерации и заживления ран;
потенциальное увеличение риска онкологических заболеваний из-за снижения иммунного надзора.

Поэтому ключевой принцип — не «заглушить» иммунитет, а восстановить его баланс и резистентность к стрессу (иммуномодуляция, а не иммуносупрессия).

Перспективы исследований

Новые биомаркеры хронического воспаления

Идут поиски более стабильных и специфичных маркеров. Перспективными стратегиями являются:

метаболомные профили — определение специфических метаболитов в крови, ассоциированных с воспалительным статусом.
маркеры SASP — разработка тестов для измерения специфических факторов, секретируемых сенесцентными клетками (например, определенные комбинации цитокинов).

Роль микробиоты и её регуляция

Исследование оси «кишечник-мозг-иммунитет» — один из самых горячих трендов. Уже ясно, что состав микробиоты напрямую влияет на системное воспаление через производство короткоцепочечных жирных кислот (бутирата) и других метаболитов. Перспективы связаны с созданием персонализированных синбиотических коктейлей и методами модуляции микробиоты (трансплантация фекальной микробиоты) для управления инфламейджингом.

Заключение

Хроническое воспаление (инфламейджинг) — это не просто сопровождающий элемент старения, а его фундаментальный механизм, связывающий воедино патогенез самых разных возрастных заболеваний — от атеросклероза до болезни Альцгеймера. Для современного врача, работающего в парадигме антивозрастной медицины, компетенция в диагностике и коррекции инфламейджинга переходит из разряда желательных в категорию обязательных.

Это требует от специалиста глубокого системного подхода: перехода от реактивной модели «лечить болезнь» к проактивной стратегии «управлять здоровьем». Использование расширенной панели биомаркеров воспаления, понимание молекулярных каскадов и владение многоуровневым арсеналом методов — от доказательной диетологии и нутрицевтиков до передовых подходов, таких как таргетная терапия сенсолитиками, — позволяет реально влиять на биологический возраст пациента.

Именно такой — холистический, научно-обоснованный и превентивный — подход мы культивируем в нашей школе антивозрастной медицины. Наша программа построена так, чтобы дать врачу не просто разрозненные знания, а целостную клиническую методологию работы с ключевыми механизмами старения, среди которых инфламейджинг занимает центральное место.

Если вы готовы вывести свою практику на новый уровень, научиться не только интерпретировать сложные панели анализов, но и выстраивать эффективные персонализированные протоколы для профилактики возраст-ассоциированных состояний, — мы приглашаем вас на открытую онлайн-экскурсию по нашей образовательной платформе. Вы сможете лично оценить глубину подачи материала, пообщаться с кураторами и получить ответы на вопросы о том, как интегрировать эти знания в вашу ежедневную работу. Сделайте следующий шаг в становлении экспертом в области активного долголетия.

Список использованной литературы:

i X. Li X, Li C, Zhang W, Wang Y, Qian P, Huang H. / Signal Transduct Target Ther.- 2023
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37291105/
Mou Y. Gut Microbiota Interact With the Brain Through Systemic Chronic Inflammation: Implications on Neuroinflammation, Neurodegeneration, and Aging. / Mou Y, Du Y, Zhou L, Yue J, Hu X, Liu Y, Chen S, Lin X, Zhang G, Xiao H, Dong B. // Front Immunol.- 2022
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35464431/
Gulen M.F. cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. / Gulen MF, Samson N, Keller A, Schwabenland M, Liu C, Glück S, Thacker VV, Favre L, Mangeat B, Kroese LJ, Krimpenfort P, Prinz M, Ablasser A. / Nature.-2023
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37532932/
Singh A. Aging and Inflammation. / Singh A, Schurman SH, Bektas A, Kaileh M, Roy R, Wilson DM 3rd, Sen R, Ferrucci L. // Cold Spring Harb Perspect Med.-2024
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38052484/
Liu Z. Immunosenescence: molecular mechanisms and diseases. / Liu Z, Liang Q, Ren Y, Guo C, Ge X, Wang L, Cheng Q, Luo P, Zhang Y, Han X. // Signal Transduct Target Ther.- 2023
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37179335/
Goyani P. Immunosenescence: Aging and Immune System Decline. / Goyani P, Christodoulou R, Vassiliou E. // Vaccines (Basel).- 2024
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39771976/
Ajoolabady A. Immunosenescence and inflammaging: Mechanisms and role in diseases. / Ajoolabady A, Pratico D, Tang D, Zhou S, Franceschi C, Ren J. // Ageing Res Rev.- 2024
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39395575/