Фенилкетонурия — это тяжелое наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Данная патология возникает из-за мутации в участке ДНК, который кодирует фермент фенилаланингидроксилазу. Этот фермент играет ключевую роль в метаболизме аминокислоты фенилаланина, превращая её в тирозин, необходимый для синтеза гормонов и пигментов. Однако при фенилкетонурии фермент либо отсутствует, либо работает слабо, из-за чего фенилаланин накапливается в крови и тканях.
Высокие концентрации фенилаланина и его производных (например, фенилпирувата) оказывают токсическое действие на мозг, что приводит к необратимым неврологическим нарушениям и умственной отсталости, если болезнь не лечить.
При раннем начале лечения (с первых недель жизни) ребенок развивается нормально, избегая тяжелых осложнений. Однако нарушение диеты в любом возрасте может привести к ухудшению когнитивных функций и неврологическим проблемам.
У здоровых людей фенилаланин, поступающий с пищей, превращается в тирозин — важную аминокислоту, необходимую для синтеза меланина, гормонов щитовидной железы и нейромедиаторов (дофамина, норадреналина). При фенилкетонурии этот процесс блокируется. Основная причина патологии кроется в генетической мутации, приводящей к дефекту ключевого фермента метаболизма.
Мутация возникает в гене PAH (Phenylalanine Hydroxylase), расположенном на 12-й хромосоме. Этот ген отвечает за выработку фермента фенилаланингидроксилазы, который в норме преобразует фенилаланин в тирозин. Тип наследования мутации — аутосомно-рецессивный. Ребенок заболевает, только если оба родителя передали ему дефектный ген. Если мутантный ген передан только от одного родителя, ребенок становится носителем, но не болеет.
Известно более 1000 вариантов мутаций гена PAH, что объясняет разную степень тяжести ФКУ.
Высокий уровень фенилаланина и его метаболитов повреждает нервную систему, особенно у детей:
разрушается миелиновая оболочка нервных волокон, что нарушает передачу нервных импульсов;
страдает развитие мозга и без лечения развивается умственная отсталость, судороги, поведенческие расстройства;
нарушается синтез меланина — у больных часто светлые волосы, голубые глаза и бледная кожа.
В 1-2% случаев заболевание вызвано не мутацией в гене PAH, а дефектом кофактора (тетрагидробиоптерина — BH₄), необходимого для работы фермента. Это более тяжелая форма, требующая особого лечения.
Первые тревожные признаки появляются постепенно, обычно на 2-6 месяце жизни, когда накопление фенилаланина начинает разрушительно действовать на организм. Без своевременного лечения симптомы прогрессируют, приводя к необратимым последствиям.
Задержка психомоторного развития – малыш позже начинает держать головку, переворачиваться, реагировать на звуки и улыбаться.
Необычная вялость или, наоборот, повышенная возбудимость – ребенок может много плакать, плохо спать.
Специфический "мышиный" запах – от мочи, пота и кожи из-за выделения фенилуксусной кислоты.
Частые срыгивания, рвота – следствие нарушения обмена веществ.
Экзема или другие кожные высыпания – результат токсического воздействия на кожу.
По мере роста ребенка становятся заметны поражения нервной системы:
Судороги (напоминают эпилептические приступы).
Тремор рук, непроизвольные движения.
Повышенный мышечный тонус – ножки и ручки малыша неестественно напряжены.
Микроцефалия – замедленный рост головы, приводящий к уменьшению размеров черепа.
Без лечения к 2-3 годам становятся очевидными следующие признаки.
Глубокая умственная отсталость.
Аутоагрессия – ребенок может биться головой о стену, кусать себя.
Гиперактивность с элементами агрессии или, наоборот, апатичность.
Аутистические черты – отсутствие интереса к окружающим, стереотипные движения.
Из-за нарушения синтеза меланина у больных фенилкетонурией часто наблюдаются:
очень светлые волосы (почти белые);
голубые глаза;
бледная, склонная к экземе кожа.
При ранней диагностике (в первые недели жизни) и строгом соблюдении диеты всех этих симптомов можно избежать. Дети, получающие адекватное лечение, развиваются нормально и ничем не отличаются от сверстников.
Фенилкетонурия — это группа наследственных нарушений обмена фенилаланина, которые различаются по степени тяжести, биохимическим механизмам и подходам к лечению. В медицинской практике выделяют несколько основных форм ФКУ, каждая из которых имеет свои характерные особенности.
1. Классическая фенилкетонурия (I тип)
Это наиболее распространенная и тяжелая форма заболевания, встречается в 98% случаев.
Причиной её служит полное или почти полное отсутствие активности фермента фенилаланингидроксилазы из-за мутаций в гене PAH.
Уровень фенилаланина в крови превышает 1200 мкмоль/л (при норме до 60 мкмоль/л). Без лечения быстро развиваются тяжелые неврологические нарушения и умственная отсталость. Требуется пожизненная строгая диета с исключением натурального белка.
2. Вариантные формы ФКУ (атипичные)
Эти формы связаны с частичной сохранностью ферментативной активности.
Уровень фенилаланина от 120 до 1200 мкмоль/л. Симптомы выражены слабее, но без лечения возможны легкие когнитивные нарушения. Диета требуется редко, но необходим периодический контроль уровня фенилаланина.
3. ФКУ II и III типов (дефицит тетрагидробиоптерина — BH4)
Эти редкие формы (1–2% случаев) связаны не с мутацией PAH, а с нарушением синтеза или восстановления кофактора BH4, необходимого для работы фенилаланингидроксилазы.
Помимо гиперфенилаланинемии, наблюдаются дефицит нейромедиаторов (дофамина, серотонина) и тяжелые неврологические расстройства: мышечная гипотония, задержка развития с первых месяцев жизни, трудности с глотанием, судороги.
Лечение требует не только диеты, но и заместительной терапии BH4 (сапроптерин) и препаратов-предшественников нейромедиаторов (L-ДОФА, 5-гидрокситриптофан).
4. Материнская ФКУ
Особая форма, развивающаяся у детей женщин с ФКУ, которые не соблюдали диету во время беременности. В таком случае у ребенка наблюдаются
Последствия для ребенка:
Врожденные пороки сердца.
Микроцефалия.
Задержка внутриутробного развития.
Умственная отсталость (даже если у самого ребенка нет ФКУ).
Фенилкетонурия требует ранней и точной диагностики, чтобы предотвратить необратимые поражения нервной системы.
1. Пренатальная диагностика
Проводится, если в семье уже есть ребенок с ФКУ.
Биопсия ворсин хориона (10–12 неделя беременности).
Амниоцентез (16–18 неделя) с последующим генетическим анализом.
2. Неонатальный скрининг
«Пяточный тест» проводится на 3–5 день жизни (у недоношенных — на 7–10 день).
Из пятки берут капиллярную кровь на специальный тест-бланк (бумажный фильтр). Образец исследуют методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) или флуориметрии. Определяют уровень фенилаланина в крови, а также соотношение фенилаланина и тирозин (при ФКУ фенилаланин повышен, а тирозин снижен).
При значениях 120–150 мкмоль/л ставят подозрение на ФКУ. Более 1000 мкмоль/л — классическая ФКУ.
При положительном результате скрининга анализ повторяют для исключения ошибки. Ложноположительные результаты возможны у недоношенных детей или при приеме антибиотиков.
3. Подтверждающая диагностика (анализ на аминокислоты)
Если скрининг выявил повышение фенилаланина, проводят углубленное биохимическое исследование.
Количественное определение аминокислот в крови
Методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) или ионообменной хроматографии (более точный, но дорогой метод) оценивают количество фенилаланина, тирозина и их соотношение (в норме ~1:1).
Анализ мочи на органические кислоты
При ФКУ в моче повышены:
фенилпируват (дает «мышиный» запах);
фениллактат;
фенилацетат.
Эти метаболиты появляются только при значительном повышении фенилаланина (>300–400 мкмоль/л). У новорожденных могут отсутствовать в первые недели жизни.
4. Дифференциальная диагностика (исключение других форм)
Фенилкетонурию нужно отличать от дефицита тетрагидробиоптерина (BH4) и транзиторной гиперфенилаланинемии. Для этого проводят следующие тесты:
тест с BH4 — если после его введения уровень Фен падает, это указывает на дефицит кофактора;
анализ птеринов в моче — для диагностики BH4-зависимых форм.
5. Генетическое тестирование
Позволяет подтвердить мутацию в гене PAH, определить форму ФКУ (классическая, мягкая, BH4-зависимая) и выявить носительство у родителей для прогноза будущих беременностей.
Чем раньше выявлена ФКУ, тем эффективнее диетотерапия — дети, начавшие лечение в первые недели жизни, развиваются нормально. Современные методы (например, ТМС) позволяют поставить диагноз в течение нескольких дней, что спасает пациентов от инвалидизации.
Фенилкетонурия требует пожизненного контроля, но при правильном лечении пациенты могут вести полноценную жизнь. Основная цель терапии — снизить уровень фенилаланина (Фен) в крови, предотвратив его токсическое действие на мозг и другие органы.
1. Строгое ограничение фенилаланина
Поскольку фенилаланин содержится в белковой пище, из рациона исключают:
животные белки: мясо, рыбу, яйца, молоко, сыр;
растительные белки: орехи, бобовые, сою, пшеницу;
продукты с аспартамом (искусственный подсластитель E951).
2. Употребление специальных лечебных продуктов
Для восполнения дефицита белка используют:
смеси без фенилаланина;
низкобелковые продукты (макароны, хлеб, крупы с минимальным содержанием фенилаланина).
Диету начинают с первых дней жизни (после подтверждения диагноза). Уровень фенилаланина должен поддерживаться в пределах 120–360 мкмоль/л — для детей и 120–600 мкмоль/л — для взрослых.
Сапроптерин (Куван, BH4)
Помогает 10–30% пациентов с определенными мутациями PAH. Увеличивает активность фермента, снижая уровень фенилаланина. Позволяет расширить диету, но не отменяет ее полностью.
Ферментная заместительная терапия (Пегвалиаза / Palynziq)
Это инъекционный препарат, расщепляющий фенилаланин в крови. Используется для взрослых с тяжелой ФКУ, плохо контролируемой диетой. Может вызывать аллергические реакции, поэтому требует осторожности.
Лечение BH4-зависимых форм
В данном случае используются тетрагидробиоптерин (BH4) и препараты-предшественники нейромедиаторов (L-ДОФА, 5-HTP).
Нельзя забывать о постоянном контроле состояния пациента:
регулярные анализы крови на фенилаланин (1–2 раза в месяц у детей, раз в 1–3 месяца у взрослых);
оценка роста, развития и неврологического статуса;
консультации диетолога, генетика, невролога.
Фенилкетонурия — наследственное заболевание, поэтому полностью предотвратить его возникновение невозможно. Однако благодаря профилактическим мерам и ранней диагностике можно избежать тяжелых последствий болезни.
Генетическое консультирование
Рекомендуется семьям, где уже есть случаи ФКУ
Анализ на носительство мутаций гена PAH у обоих родителей.
Если оба родителя — носители, риск рождения больного ребенка 25%.
Возможность пренатальной диагностики при последующих беременностях.
Пренатальная диагностика
Проводится, если у пары высокий риск ФКУ
Биопсия ворсин хориона (10–12 неделя беременности).
Амниоцентез (16–18 неделя) с последующим ДНК-тестированием.
Контроль материнской ФКУ
Если беременная женщина больна фенилкетонурией, строгая диета до и во время беременности обязательна. Высокий уровень фенилаланина у матери вызывает врожденные пороки сердца у плода, микроцефалию и умственную отсталость у ребенка.
Неонатальный скрининг (анализ крови из пятки).
Проводится всем новорожденным на 3–5 день жизни. Позволяет выявить ФКУ до появления симптомов.
Если начать диету в первые 2–3 недели жизни, ребенок будет развиваться абсолютно нормально. Промедление приводит к необратимому поражению мозга.
Подтверждающая диагностика.
При положительном скрининге необходим повторный анализ крови на фенилаланин и тирозин, а также генетическое тестирование для определения формы ФКУ.
Направлена на пациентов с уже установленным диагнозом.
Пожизненное соблюдение диеты (особенно важно в детстве).
Регулярный мониторинг уровня фенилаланин (1–2 раза в месяц у детей).
Психологическая поддержка (помощь семьям в адаптации к заболеванию).
Ранняя диагностика данной патологии спасает от инвалидности. Если лечение начато в первые недели жизни, это позволит избежать тяжелых осложнений.
1. Можно ли вылечить фенилкетонурию?
Нет, ФКУ — это генетическое заболевание, и полное излечение пока невозможно. Однако при строгом соблюдении диеты и контроле уровня фенилаланина пациенты могут жить полноценной жизнью без осложнений.
2. Что будет, если не лечить ФКУ?
Без лечения у ребенка развиваются:
Глубокая умственная отсталость (IQ < 50).
Неврологические нарушения (судороги, тремор).
Психические расстройства (агрессия, аутичные черты).
Физические отклонения (микроцефалия, светлые волосы и кожа).
3. Можно ли есть обычную еду при ФКУ?
Нельзя употреблять продукты с высоким содержанием белка (мясо, рыба, яйца, молоко, орехи). Можно специальные низкобелковые продукты (хлеб, макароны, крупы с маркировкой «без фенилаланина»).
4. Как долго нужно соблюдать диету?
Детям и подросткам необходимо строгое соблюдение диеты. Особенно это важно в первые 18 лет для развития мозга. Взрослым иногда разрешают небольшое послабление, но под контролем врача.
5. Может ли человек с ФКУ иметь здоровых детей?
Да, если женщина с ФКУ соблюдает диету до и во время беременности. А также если партнер не является носителем мутации (или риск оценивается генетиком).
6. Как часто нужно сдавать анализы?
Детям — каждые 1–2 недели (первые месяцы), затем 1–2 раза в месяц.
Взрослым — раз в 1–3 месяца.
7. Можно ли кормить грудью ребенка с ФКУ?
Нет, грудное молоко содержит фенилаланин. Необходимо использовать специальные смеси без фенилаланина.
8. Что делать, если случайно съел запрещенный продукт?
Измерить уровень Фен через несколько часов.
Увеличить прием лечебной смеси (по рекомендации врача).
Не паниковать — однократное нарушение не навредит, но системные срывы опасны.
9. Есть ли новые методы лечения в разработке?
Генная терапия (испытывается на животных).
Пробиотики, расщепляющие фенилаланин в кишечнике.
Ферментные препараты, альтернативные препарату Пегвалиаза: PAL с модификацией, снижающей иммунный ответ (например, Anabaena variabilis), PAL с пролонгированным действием (например, конъюгация с другими полимерами вместо PEG), пероральные формы PAL (в капсулах с защитой от желудочного сока).
Фенилкетонурия — серьезное наследственное заболевание, требующее пожизненного контроля, но при правильном подходе его последствия можно свести к минимуму. Главный ключ к успеху — ранняя диагностика. Благодаря обязательному неонатальному скринингу, который в России проводится на 3–5 день жизни всем новорожденным в роддоме, выявить фенилкетонурию можно до появления первых симптомов. Это критически важно, поскольку начало лечения в первые недели жизни полностью предотвращает поражение мозга и позволяет ребенку развиваться нормально.
Основой терапии остается строгая диета с ограничением фенилаланина, которая требует исключения всех высокобелковых продуктов и использования специальных лечебных смесей. Современная медицина также предлагает дополнительные методы, такие как сапроптерин для пациентов с определенными мутациями и ферментную терапию (Пегвалиазу) для взрослых. Однако ни один из этих методов не отменяет необходимости постоянного контроля уровня фенилаланина в крови.
Особого внимания заслуживает ведение беременности у женщин с ФКУ. Чтобы избежать врожденных патологий у ребенка, будущая мать должна строго соблюдать диету еще до зачатия и на протяжении всей беременности.
Хотя ФКУ — неизлечимое заболевание, качество жизни пациентов за последние десятилетия значительно улучшилось. Сегодня люди с данной патологией, соблюдающие рекомендации врачей, могут учиться, работать, создавать семьи и рожать здоровых детей. Главное — не прерывать лечение и регулярно проходить обследования.
В перспективе развитие генной терапии и новых лекарственных методов может сделать борьбу с ФКУ еще более эффективной. Но уже сейчас благодаря ранней диагностике и дисциплинированному подходу это заболевание перестало быть приговором, превратившись в состояние, с которым можно полноценно жить.
Elhawary N.A. Genetic etiology and clinical challenges of phenylketonuria. / Elhawary NA, AlJahdali IA, Abumansour IS, Elhawary EN, Gaboon N, Dandini M, Madkhali A, Alosaimi W, Alzahrani A, Aljohani F, Melibary EM, Kensara OA. // Hum Genomics.- 2022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35854334/
Rovelli V. Phenylketonuria and the brain. / Rovelli V, Longo N. // Mol Genet Metab.- 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37105048/
Stone W.L. Phenylketonuria. / Stone WL, Basit H, Los E. // 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30570999/
Zuñiga Vinueza A.M. Recent Advances in Phenylketonuria: A Review. / Zuñiga Vinueza AM. // Cureus.- 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37456395/
Talebi S. Nutrition in phenylketonuria. / Talebi S, Eshraghi P. // Clin Nutr ESPEN.- 2024 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39427751/
Perez-Garcia C.G. Development of an mRNA replacement therapy for phenylketonuria. / Perez-Garcia CG, Diaz-Trelles R, Vega JB, Bao Y, Sablad M, Limphong P, Chikamatsu S, Yu H, Taylor W, Karmali PP, Tachikawa K, Chivukula P. // Mol Ther Nucleic Acids.- 2022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35356682/
Нейроэндокринные заболевания – это группа редких и сложных заболеваний, которые поражают одновременно нервную и эндокринную системы. Этот тип патологий характеризуется неправильной работой эндокринных желез, вызванной дисфункцией нервной системы и центрального нейроэндокринного контроля.
Сегодня к молодежи, по классификации ВОЗ, относятся люди от 18 до 45 лет. Однако после достижения пика своих ресурсов в 24-25 лет организм постепенно их расходует. Именно в этот момент начинается старение человека. Почему разрушительные процессы запускаются в самом расцвете сил и можно ли продлить молодость организма?
